Mécanismes de l'interaction entre désynchronisation circadienne et dégénérescence rétinienne – ChronoRet

Les dégénérescences rétiniennes héréditaires (IRD) présentent une importante hétérogénéité clinique, notamment attribuée à des effets environnementaux. La lumière, en combinaison avec l’horloge circadienne, exerce une profonde influence sur la plupart des processus cellulaires et biochimiques de notre organisme et permet d’adapter la physiologie et les comportements au cycle jour/nuit. Inversement, la dérégulation chronique de l’horloge (induite notamment par l’exposition lumineuse de nuit) favorise de nombreuses pathologies (notamment métaboliques, cardiovasculaires) mais son effet sur la rétine est peu connu. Pourtant, les rythmes circadiens sont particulièrement importants dans la rétine car ils permettent d’adapter la vision au cycle jour/nuit. Nous avons montré qu’un dysfonctionnement de l’horloge des bâtonnets constitue un facteur aggravant pour la dégénérescence rétinienne dans un modèle d’IRD. Notre projet a pour but d’identifier les mécanismes sous-jacents à cette synergie par une approche de transcriptomique. Nous caractériserons également comment l’exposition à la lumière nocturne, capable d’altérer le fonctionnement de l’horloge rétinienne, impacte ses programmes d’expression génique. Les gènes candidats identifiés à l’intersection de ces deux études serviront de cibles dans des expériences de validation fonctionnelle in vivo dans le modèle murin d’IRD. Enfin, nous vérifierons que le dérèglement circadien induit de manière comportementale a les mêmes effets aggravants sur les IRD. La réalisation de ce projet permettra d’identifier les gènes, voies de signalisation et altérations métaboliques induits dans les photorécepteurs par une exposition aberrante à la lumière et/ou une perturbation de l'horloge circadienne, afin de comprendre comment ils déséquilibrent l'homéostasie des photorécepteurs et précipitent leur dégénérescence.