L'inhibition du récepteur cannabinoid 1 pour traiter les ciliopathies – CaRTCil

La maladie rénale chronique (MRC) est un problème majeur de santé publique, affectant des millions de personnes à travers le monde. Les ciliopathies, telles que la PKD autosomique dominante (ADPKD), la PKD autosomique récessive (ARPKD) et la néphronophtise, sont des maladies génétiques perturbant la fonction du cil primaire, entraînant la formation de kystes et la fibrose rénale. Les traitements actuels offrent une efficacité limitée soulignant ainsi la nécessité de nouvelles approches thérapeutiques. Le récepteur cannabinoïde-1 (CB1R) émerge comme une cible thérapeutique dans les maladies rénales, son inhibition ayant montré des effets prometteurs pour réduire la fibrose rénale et améliorer la fonction rénale dans différents modèles. Des découvertes récentes suggèrent que l’activation du CB1R pourrait également jouer un rôle important dans les ciliopathies,
Nos objectifs sont donc : 1.démontrer que le CB1R joue un rôle direct dans la formation des kystes en influençant la biogenèse des cils in vitro
2. Montrer que l'activation du CB1R se manifeste dans divers modèles de ciliopathies et que son inhibition, réduit la fibrose rénale, la formation des kystes et la MRC in vivo
3. Valider que l'activation du CB1R est un facteur clé dans l’évolution des ciliopathies rénales humaines.
Nos résultats préliminaires in vitro ont montré que l'inhibition du CB1R augmente la longueur des cils dans les cellules MDCK, tandis que des modèles in vivo, tels que les souris jck, ont révélé une expression accrue du CB1R dans les reins malades. Ces résultats soutiennent l’hypothèse selon laquelle l'inhibition du CB1R pourrait ralentir la progression des ciliopathies (brevet).
Étant donné que des inhibiteurs de CB1R sont déjà en phase II pour l’obésité, une application clinique rapide aux ciliopathies est envisageable. Le projet CaRTCil s’inscrit dans les thèmes ANR en physiopathologie et repose sur l’expertise des Partenaires 1 (fibrose rénale, endocannabinoïdes) et 2 (ciliopathies).