Homéostasie Cellulaire et Régulation du Cholestérol par le transporteur Dispatched – CHORD

La signalisation Hedgehog, un régulateur central du développement des métazoaires a adapté des régulations moléculaires établies dans des formes de vie ancestrales. Par exemple, la maturation de Hedgehog utilise un mécanisme unique de type « intéine » présent chez les virus qui lie Hedgehog de manière covalente à une molécule de cholestérol. De plus, le récepteur Hedgehog, Patched, est un membre de la famille des transporteurs de cholestérol qui régule le taux de cholestérol membranaire chez les eucaryotes et les molécules apparentées (hopanoïdes) chez les procaryotes.

Notre projet est basé sur nos observations originales selon lesquelles la protéine transmembranaires Dispatched – un régulateur de sécrétion de Hedgehog – exporte le cholestérol des membranes plasmiques, cohérent avec l’appartenance de Dispatched à la famille des pompes d'efflux transmembranaires contenant un domaine senseur de stérol. La suppression de Dispatched dans des cellules de mammifères augmente le taux de cholestérol cellulaire, et diminue fortement l'expression des gènes nécessaires à la biosynthèse et à l'absorption du cholestérol, comme si les cellules présentaient une surcharge de cholestérol. Parallèlement au fait que Dispatched soit exprimé dans presque tous les types de cellules, nous proposons que la fonction fondamentale de Dispatched est de transporter le cholestérol hors de la cellule pour maintenir l'homéostasie du cholestérol, avec des implications physiopathologiques importantes.

Nous combinerons expertise en génétique sur la drosophile (Thérond) avec analyses de biochimie (Grobe) pour étudier la fonction physiologique Dispatched sur le cholestérol. Nous caractériserons le mécanisme d'action cellulaire de Dispatched et déchiffrerons le réseau sous-jacent d'expression génique régulée par le cholestérol. Les informations obtenues seront intégrées à l'analyse de la fonction Dispatched in vivo chez la drosophile pour analyser sa régulation sur l'homéostasie du cholestérol.