Nouveaux principes de régulation de l'expression génique par le facteur de transcription atypique SALL4 – AT-BASE

Les facteurs de transcription sont des régulateurs essentiels de l’identité cellulaire, établissant des programmes d’expression génique dans chaque type de cellule. Ces protéines sont nécessaires au développement embryonnaire et sont souvent dérégulées dans les maladies humaines. Bien que les facteurs de transcription soient connus pour activer ou réprimer les gènes en agissant sur des éléments régulateurs tels que les enhancers ou promoteurs, leur action moléculaire reste incomprise et fait encore l’objet de nombreuses études. Certains facteurs se lient à des séquences ADN qui sont très fréquentes et dispersées dans le génome, tels que les motifs riches en AT. Mes récents travaux ont démontré que le facteur de pluripotence SALL4 réprime la transcription proportionnellement à la teneur en AT de ses gènes cibles, ce qui représente un mode de régulation potentiellement nouveau et dont le mécanisme est inconnu. En m’appuyant sur ces résultats et sur des données préliminaires prometteuses, je propose un programme de recherche visant à mieux comprendre la fonction moléculaire de cette protéine. Je testerai une hypothèse selon laquelle la liaison fréquente de SALL4 à l’ADN riche en AT conduit à des modulations globales de la transcription. En utilisant des technologies de séquençage et des outils génétiques de pointe, j'étudierai la fonction de SALL4 à différentes échelles génomiques, notamment la régulation de la transcription sur le corps des gènes (objectif 1), les boucles d’interaction enhancer-promoteur (objectif 2) et le contrôle de l'architecture des domaines associés aux lamines (objectif 3). Nos recherches pourraient révéler un niveau de régulation transcriptionnelle jusqu'alors négligé, et ainsi combler une lacune majeure dans notre compréhension de l'expression des gènes dans les cellules de mammifères.