CREB3 comme facteur de résilience neuronale dans la sclérose latérale amyotrophique – CrebALS

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est la troisième maladie neurodégénérative la plus répandue dans le monde occidental, touchant 1 personne sur 50 000. Cette maladie se caractérise par une dégénérescence des motoneurones entraînant une faiblesse musculaire, aboutissant à la paralysie et à la mort. Au niveau cellulaire, la SLA se caractérise par la dégénérescence combinée des motoneurones supérieurs (UMN ou motoneurones corticospinaux) et des motoneurones inférieurs (LMN ou motoneurones spinaux). Nous avons intégré le transcriptome UMN humain et murin pour identifier les réseaux de régulation des gènes associés au risque de SLA qui sont conservés entre les espèces. Grâce à une approche multi-omique, nous avons identifié une mutation gain de fonction dans le facteur de transcription CREB3 qui réduit le risque de SLA de 40 %. Dans ce projet, nous évaluerons dans un premier temps les conséquences fonctionnelles du variant gain de fonction missense p.Arg119Gly (CREB3R119G) sur l'activité du facteur de transcription à travers une approche multi-omique. Pour ce faire, nous générerons des motoneurones dérivés d'iPSCs sains, porteurs ou non du variant CREB3R119G. Nous établirons une cartographie des nucléosomes et de l’accessibilité a la chromatine de CREB3. Ensuite, nous étudierons le rôle de CREB3 dans la résilience neuronale chez des patients SLA en utilisant des marqueurs du stress cellulaire et la perte de fonction TDP43 comme empreinte moléculaire de la SLA. Enfin, nous testerons l'effet du gain de fonction de CREB3 sur le comportement moteur dans différents modèles de souris SLA. Ce projet aidera à mieux comprendre les mécanismes lies à la neurodégénérescence et aidera également à définir de nouvelles cibles thérapeutiques pour cette maladie dévastatrice.