Comprendre la régulation et la fonction sexo-spécifiques du dosage des gènes liés au chromosome X. – SeXdosage

L'inactivation du chromosome X (XCI) égalise le dosage des gènes liés à l'X entre les sexes, mais jusqu'à 20 % des gènes liés à l'X échappent au silence génétique et sont exprimés à des niveaux plus élevés chez les femelles (XX) que chez les mâles (XY). Les mécanismes d'échappement au XCI restent mal compris, mais il a été proposé que le dosage accru ou réduit des gènes échappant est à l'origine du dimorphisme sexuel dans de nombreux contextes, y compris la prédisposition à certaines maladies. Cependant, la mesure dans laquelle l'expression des gènes liés à l'X contribue aux programmes de régulation spécifiques au sexe est largement inconnue, de même que l'impact que ces programmes peuvent avoir au cours du développement et à l'âge adulte. Ce projet abordera ces questions fondamentales en disséquant les mécanismes inconnus qui permettent d'échapper à l'XCI en manipulant le dosage des gènes liés à l'X dans des modèles in vitro à haut débit ainsi qu'in vivo. Tout d'abord, nous disséquerons l'interaction entre les facteurs protéiques et les éléments régulateurs qui sont cruciaux pour le contrôle étroit de l'activité des gènes liés à l'X (objectif 1). Ensuite, nous étudierons le rôle du dosage des gènes liés à l'X dans le développement sexuel dimorphique du placenta en utilisant des organoïdes 3D comme systèmes modèles (objectif 2). Nous nous concentrerons sur le placenta car c'est l'un des organes les plus sexuellement dimorphique et le tout premier organe au cours du développement dans lequel la sensibilité au dosage devient absolument cruciale pour une embryogenèse correcte. Enfin, nous explorerons la fonction sexospécifique des gènes qui échappent à l'XCI dans le temps et l'espace in vivo (objectif 3). Ce projet représente une occasion unique de dévoiler les effets du sexe du fœtus sur les issues défavorables de la grossesse et les défauts de développement liés au sexe, qui ont des conséquences sur toute la vie.