l'hélicase à ARN DDX6 et les P-bodies dans le neurodéveloppement – BODYPATH

Des déficiences intellectuelles associées à un retard de neurodéveloppement (NDD) affectent environ 1% de la population. Nous avons découvert que certains variants faux-sens hétérozygotes du gène DDX6 causent une nouvelle forme syndromique de NDD. DDX6 est une hélicase à ARN impliquée dans la dégradation des ARN, la répression de la traduction et l’assemblage de granules de stockage d’ARNm appelés P-bodies. Ainsi, DDX6 et/ou les P-bodies sont essentiels pour le développement du cerveau chez l’homme. Notre objectif maintenant est de comprendre les mécanismes impliqués.
Notre projet combine des approches de biologie moléculaire et cellulaire, de biophysique et de génétique. (i) Nous définirons si les mutations de DDX6 affectent plus le stockage des ARN ou leur stabilité, et si ces mutations entrainent une perte totale ou partielle de fonction de la protéine. (ii) Nous analyserons comment les mutations de cette hélicase affectent la dynamique des protéines au sein des P-bodies. (iii) Nous caractériserons les conséquences de ces mutations sur l’équilibre entre prolifération et différenciation dans des organoides corticaux dérivés de cellules iPSC humaines, qui constituent un modèle puissant pour étudier la différenciation neuronale. (iv) En complément, nous préciserons le spectre moléculaire et clinique des variants pathogéniques de DDX6 en continuant à identifier et caractériser de nouveaux patients DDX6, et en étudiant des iPSC dérivés de ces patients.
Construit sur les intérêts scientifiques de quatre partenaires, cette étude multi-échelle s’appuiera sur leur expertise unique sur les granules RNP et hélicase à ARN, les principes physiques des organelles sans membrane, le développement du cerveau et la génétique humaine des NDD. Elle devrait enrichir nos connaissances sur les mécanismes de régulation post-transcriptionnelle et le rôle des P-bodies dans ces régulations, et aider à comprendre ce qui relie ces régulations au NDD.