Biogenèse des Réarrangements Chromosomiques Complexes induits pas des stress de réplication – ChRiSt

Les changements dans la structure chromosomique appelés réarrangements chromosomiques complexes (GCRs pour Gross Chromosomal Rearrangements, ex : translocations ou amplifications) sont des moteurs fondamentaux des processus évolutifs mais aussi une caractéristique majeure des cellules cancéreuses et des troubles neurologiques. Le stress de réplication qui provient de problèmes dans la progression des fourches de réplication est une des principales sources de GCRs. Le lien entre stress de réplication et GCRs est indéniable et pourtant les mécanismes moléculaires sous-jacents à l'occurrence de GCRs induits par des stress de réplication sont loin d'être complètement élucidés. Ici, je propose un projet visant à approfondir notre compréhension des mécanismes par lesquels les GCRs sont induits par des stress de réplication. Pour cela, deux essais génétiques innovants en cours de développement chez la levure de fission et dans les cellules humaines seront utilisés pour étudier de manière non biaisée les GCRs induits par des stress de réplication. De plus, le rôle du positionnement nucléaire dans la formation de GCRs induits par le stress de réplication sera abordé pour la première fois de manière systématique. L'adaptabilité de ces systèmes génétiques offre une opportunité unique d'étudier un large éventail de sources de stress de réplication et leur impact sur les GCRs qui en résultent. La réalisation de ce projet contribuera à fournir, à court et à long terme, une meilleure caractérisation des voies moléculaires sous-jacentes à l'évolution des génomes ou encore à des évènements pathologiques tels que la tumorigénèse.