Mécanismes moléculaires de l'activité ATPase de la Cohésine – CoheAActiv

Le complexe Cohésine joue un rôle clé dans la ségrégation des chromosomes et l'organisation 3D des génomes eucaryotes. Chez l’homme, des mutations de ce complexe sont retrouvées dans de nombreux cancers et causent des maladies neurodéveloppementales (cohésinopathies) comme le syndrome Cornelia de Lange (CdL).

L’activité ATPase de la Cohésine, portée par ses trois sous-unités cœur SMC1A, SMC3 et RAD21, est essentielle à la dynamique conformationnelle et aux fonctions de ce complexe. Seules ces sous-unités et les protéines régulant l’activité ATPase de la Cohésine sont mutées dans le syndrome CdL, suggérant l’implication de cette activité ATPase dans l’étiologie du syndrome CdL.

Les mécanismes sous-jacents à l’activité ATPase de la Cohésine sont cependant mal compris. Les partenaires du projet CoheAActiv ont débuté la caractérisation de la dynamique conformationnelle du module ATPase de la Cohésine humaine par des moyens biochimiques, biophysiques et structuraux, et ont confirmé certains des résultats obtenus chez le poisson-zèbre.

Le projet CoheAActiv s'appuie sur ces données et utilise des mutants structuraux et CdL de SMC1A, SMC3 et RAD21 pour caractériser les mécanismes de l'activité ATPase de la Cohésine et leurs impacts conformationnels et fonctionnels. CoheAActiv est une étude de biologie intégrative qui combine des approches in vitro (biochimie, biophysique, biologie structurale), -omics (expression des gènes, organisation 3D du génome) et in vivo (analyse des phases mitotiques, caractérisation phénotypique) pour étudier les régions spécifiques des sous-unités cœur de la Cohésine qui ont été identifiées par les partenaires du projet CoheAActiv comme essentielles aux mécanismes de son activité ATPase.

Le projet CoheAActiv fournira une connaissance précise de l'activité ATPase de la Cohésine et de son impact sur les mécanismes et fonctions de ce complexe. Le projet aura un intérêt pour la santé humaine, notamment sur les maladies liées à la cohésine, ouvrant la voie à des stratégies thérapeutiques.