Architecture, régulation et fonction des réseaux d'actine au niveau de la synapse immunologique – ACTIS

La propriété des lymphocytes T cytotoxiques à éliminer les cellules infectées ou les cellules tumorales repose sur leur capacité à établir des contacts stables avec leurs cellules cibles via une structure hautement organisée connue sous le nom de synapse immunologique (IS). Le cytosquelette d'actine soutient la formation, la régulation et le fonctionnement de la IS, y compris l'adhésion aux cellules cibles et la délivrance polarisée de molécules cytotoxiques. Le rôle essentiel de l’actine dans ce processus est illustré par des maladies génétiques rares dues à des mutations dans les protéines liant l’actine et caractérisées par un état d’immunodéficience sévère, en partie attribuable au dysfonctionnement des lymphocytes T cytotoxiques. Malgré les connaissances acquises grâce à l’étude des déficits immunitaires liés à l’actine, l’organisation précise des réseaux de filaments d’actine au niveau de la IS des lymphocytes T primaires, y compris ceux des patients, reste mal définie.

Le projet ACTIS vise à explorer l'architecture de l'actine qui soutient la IS, tant sous un angle ultrastructural que mécanique, afin de comprendre comment les lymphocytes T cytotoxiques coordonnent leur adhésion aux cellules cibles et leur délivrance de granules lytiques. En outre, il vise à étudier les perturbations dans l'architecture de l'actine causées par des déficiences de la protéine de liaison à l'actine WDR1 et des variantes faux-sens naturelles de l'actine beta, dont l'impact sur la IS des lymphocytes T n'a pas encore été étudié.

ACTIS combinera l'évaluation de la fonction lymphocytaire primaire avec la cryo-tomographie électronique in situ et la reconstitution in vitro des réseaux d'actine. Le projet occupe une position unique pour fournir une image intégrée de la IS des lymphocytes T depuis l’échelle moléculaire jusqu’au contexte biologique des actinopathies, et ainsi identifier de nouveaux mécanismes responsables du réglage fin de la fonction cytotoxique des lymphocytes T humains.