Traitement des maladies congénitales de la glycosylation liées au transport de protons par supplémentation en manganèse – TreatProCDG

La glycosylation est une modification post-traductionnelle des protéines et des lipides influençant de nombreux processus biologiques et physiologiques. Des milliers de protéines sont des « glyco-protéines ». En conséquence, les anomalies génétiques dans les voies de glycosylation conduisent à des maladies pour la plupart graves, appelées « troubles congénitaux de la glycosylation » (CDG). Avec plus de 160 types différents, les CDGs sont devenus un groupe important de maladies métaboliques rares. Bien que les mécanismes pathologiques de nombreux CDG soient partiellement compris, les options de traitement restent inexistantes malgré des années d'efforts. Nos deux groupes de Lille et Göttingen ont identifié et caractérisé avec succès de nouveaux mécanismes de régulation de la glycosylation, mis en évidence par la caractérisation de patients CDG présentant des défauts dans des transporteurs d'ions métalliques spécifiques, tels que le transporteur Mn2+ TMEM165, et des sous-unités du complexe V-ATPase du Golgi, telles que la sous-unité V0a2. Le nombre de patients CDG présentant une déficience du transport des protons de Golgi en raison de défauts dans l'un des sept gènes augmente régulièrement dans le monde pour atteindre plus de 150 patients à ce jour sans qu'aucun traitement ne soit disponible. L'un de nos résultats clés est la mise en œuvre récente d'un traitement au manganèse chez un patient TMEM165-CDG chez lequel une normalisation complète de la glycosylation a été observée. Les résultats préliminaires soulignent que la fonction de TMEM165 pourrait dépendre du gradient de pH de Golgi. La justification de notre projet est qu'une partie, sinon la totalité, des défauts de glycosylation chez les patients CDG déficients en transport de protons dans le Golgi pourraient provenir d'un manque de manganèse dans le Golgi plutôt que des effets directs de la perturbation du pH du Golgi sur les enzymes de glycosylation. L'objectif primordial de ce projet est alors de surmonter le manque de traitements pour les patients CDG présentant une altération du pH de Golgi en mettant en œuvre un traitement au manganèse chez ces patients. Dans le cadre de ce projet, nous prévoyons d'étudier systématiquement l'impact de la supplémentation en manganèse sur la glycosylation et les dysfonctionnements et phénotypes cellulaires associés. Progressivement, des approches de pointe seront appliquées aux modèles cellulaires pour différents défauts de transport de protons de Golgi. Des recherches parallèles sur un modèle murin pour ATP6V0A2-CDG donneront un aperçu de la fenêtre temporelle optimale pour la supplémentation en manganèse et de l'impact moléculaire sur les niveaux de cellules et de tissus. En fonction de la réponse au manganèse dans ces modèles cellulaires, nous initierons un traitement par supplémentation en manganèse chez des sujets présentant des défauts génétiques appropriés. Une cohorte de 30 proposants potentiels a déjà été identifiée en France et en Allemagne.