Dynamique du Cytosquelette dans la Formation des Vésicules Extracellulaires et des Calcifications Vasculaires – MINERAL

Les calcifications vasculaires (CV) sont un facteur prédictif indépendant et contribuent à la morbidité et mortalité cardiovasculaire. Les CV impactent les complications cliniques en favorisant la formation de thrombi, et en réduisant le succès des traitements endovasculaires. Les mécanismes moléculaires sont encore peu connus, mais nos travaux ont montré que les vésicules extracellulaires (VE) produites par les cellules musculaires lisses (CML) participent activement aux CV. Des études génétiques récentes ont associé un régulateur du cytosquelette, PHACTR, aux calcifications coronaires, et les CML calcifiantes montrent une perturbation de leur cytosquelette d’actine et de tubuline. De plus, l’inhibition de la polymérisation d’actine prévient la minéralisation de CML. Enfin, nous avons identifié des miARNs associés aux artères calcifiées humaines, connus pour être enrichis dans les VE.
Dans ce contexte, notre projet vise à mieux comprendre le processus de CV en étudiant le rôle dynamique du cytosquelette dans les CV via la sécrétion de VE pro-calcifiantes, et en déterminant l’implication des miARNs via leur intégration dans ces VE. Pour atteindre cet objectif, nous allons utiliser des échantillons d’artères calcifiées, des modèles de minéralisation in vitro et in vivo en combinaison avec des approches gains et pertes de fonction pour (1) caractériser précisément le contenu des VE les plus aptes à induire les CV, (2) étudier le rôle fonctionnel de la dynamique du cytosquelette dans la formation de ces VE calcifiantes, (3) et le rôle des miARNs d’intérêt dans les CV à travers leur intégration dans ces VE in vitro chez l’Homme et in vivo chez la souris. Nous proposons ainsi de démontrer le rôle central du remodelage du cytosquelette dans le développement des CV à travers la formation des VE calcifiantes contenant les miARNs pro-minéralisants.