Exploiter l'intégration Computationnelle des données pour comprendre l'adaptation Métabolique via la Transcription des gènes – CoMeT

La régulation génique pilote les réponses métaboliques aux signaux environnementaux, tels que le jeûne. Pourtant, les mécanismes moléculaires de cette réorganisation métabolique dans des organes hautement sensibles comme le foie sont encore mal compris. Le métabolisme nucléaire influence l'expression des gènes par le biais d'interactions allostériques, de fourniture d'énergie, des éléments constitutifs et de l'approvisionnement en cofacteurs essentiels à la régulation épigénétique. Ainsi, le métabolisme nucléaire constitue un lien critique mais encore méconnu de la régulation transcriptionnelle. Nous ne savons également que très peu comment la disponibilité des nutriments est détectée et comment la transduction des signaux interagit avec le métabolisme nucléaire dans la transcription. Ces lacunes de connaissance découlent partiellement des limitations inhérentes aux outils computationnels existants pour intégrer des données omiques diverses, tout en ignorant le métabolome nucléaire. Notamment, les outils computationnels actuels éprouvent des difficultés liées à la spécificité, s'appuyant sur des connaissances préexistantes, ne prenant pas en compte la compartimentalisation métabolique et rencontrant des obstacles dans la prédiction de la dynamique des réponses transcriptionnelles dans des contextes physiologiques complexes telles que le jeûne.

Le projet interdisciplinaire CoMeT vise à élaborer des méthodes computationnelles novatrices en vue de dévoiler de nouvelles connexions mécanistiques entre le métabolisme nucléaire et la régulation transcriptionnelle dans le cadre de l'adaptation au jeûne. CoMeT capitalise sur les expertises complémentaires de trois partenaires en analyse computationnelle des données (laboratoire Lutter), apprentissage automatique et intégration des données (laboratoire Büttner), signalisation des nutriments et régulation transcriptionnelle (laboratoire Panasyuk). En explorant systématiquement le métabolome nucléaire, en comprenant la prédictibilité basée sur le métabolome nucléaire par rapport au métabolome total, et en adaptant les approches informatiques, CoMeT s'engage à éclairer les connexions entre le métabolisme et la régulation transcriptionnelle. Grâce à une collaboration interdisciplinaire, à des méthodologies innovantes et à des ensembles de données multi-omiques complets, CoMeT vise à approfondir notre compréhension de l'adaptation métabolique au jeûne, avec trois objectifs majeurs. Tout d'abord, CoMeT développera des outils de prédiction pour évaluer l'impact métabolique sur la régulation génique lors du jeûne chronique (restriction calorique) en intégrant dans des modèles de prédiction le métabolome nucléaire, le transcriptome et les profils épigénétiques de H3K4me3 au carrefour du métabolisme nucléaire et de la transcription active. Deuxièmement, largement étayés par des travaux préliminaires, nous mènerons des études mécanistiques sur des modèles cellulaires reproductibles en utilisant des outils moléculaires innovants pour établir le rôle du métabolisme nucléaire et de la signalisation des nutriments via la voie PI3K-3 dans la réorganisation transcriptionnelle lors du jeûne. Enfin, nous utiliserons des modèles computationnels développés et de nouveaux ensembles de données pour prédire les régulateurs transcriptionnels sexuellement dimorphes en réponse au jeûne dans le foie. Dans l'ensemble, CoMeT contribuera substantiellement à l'avancement de notre compréhension de la régulation génique, fournissant des méthodes de pointe en apprentissage automatique et des outils computationnels essentiels pour une meilleure compréhension de l'orchestration métabolique en physiologie et au cours des maladies.