Asthme de l’enfant: Microbiote et méthylation de l’ADN (trained immunity) dans le contexte de la rémission de l’asthme – ARMADA

La relation complexe entre les infections respiratoires précoces et le développement de l'asthme pédiatrique est reconnue depuis longtemps. Bien que l'association épidémiologique ait été clairement établie, les mécanismes sous-jacents demeurent incomplètement compris. Le travail précédemment publié par le laboratoire allemand identifie clairement les infections virales de la petite enfance comme des moteurs de modifications épigénétiques et de remodelage bronchique (notamment le collagène). Ces modifications sont liées à des réponses interféron sous-optimales, aboutissant à des symptômes persistants et à des trajectoires d'asthme d’aggravation progressives. De manière similaire, la colonisation microbienne, comme le montre le laboratoire français, avec en particulier les espèces de Moraxella, a également été liée aux symptômes de sifflements récurrents. En revanche, l'exposition à certains environnements microbiens, tels que la poussière d'étable, est protectrice, soulignant la dualité de l'influence microbienne. Par conséquent, définir l'exposome, englobant les pathogènes et les stimuli environnementaux ainsi que ses voies mécanistiques, est crucial pour mieux comprendre la physiopathologie de l'asthme.

Ce projet se concentre sur le concept d'immunité entraînée, une reprogrammation à long terme des cellules immunitaires innées (notamment les cellules épithéliales respiratoires) modulée par des modifications épigénétiques induites par l'exposome. Ces altérations intrinsèques, comme le montrent nos données préliminaires, favorisent l'activation des voies immunologiques (comme les interférons) dans les cellules épithéliales bronchiques des enfants par rapport aux adultes. De manière remarquable, nos recherches suggèrent que ces différences peuvent être induites par des virus, provoquant des méthylations différentielles affectant l'adhérence focale muqueuse, la signalisation des cytokines (comme l'interleukine 6) et la production de matrice extracellulaire (notamment le collagène). Nous fournissons la première preuve de la persistance de ces modifications épigénétiques associées à l'exposome dans le développement et la progression de l'asthme chez les enfants d'âge préscolaire. Par conséquent, notre objectif est d’identifier les mécanismes qui relient les signatures microbiotiques associées aux modifications épigénétiques aberrantes à la physiopathologie de l'asthme.

Nous démontrerons les liens causaux entre les modifications épigénétiques aberrantes, l'activité de la maladie et les signatures microbiotiques en combinant quatre cohortes pédiatriques bronchoscopiques (n = 340). Ces cohortes incluent des populations d’enfants présentant une respiration sifflante associée à des infections et de l'asthme, ainsi que des témoins sains de même âge, complétées par une cohorte de tous âges, établie depuis une décennie, phénotypée en profondeur sur le plan épigénétique et clinique (n = 220). La combinaison de cette ressource unique et polyvalente avec nos modèles avancés de culture de tissus primaires fournira des preuves directes de la modulation et de la persistance des modifications épigénétiques induites par l'exposome. En tant que tel, nos découvertes ouvriront de nouvelles voies pour caractériser les populations pédiatriques à risque de persistance de l'asthme, pouvant ainsi favoriser des approches de médecine personnalisée.