Hydrogels injectables, poreux et myogéniques: guider la réponse inflammatoire et la réparation musculaire des VML – MYOGUIDE

Les lésions musculo-squelettiques graves peuvent entraîner une importante perte musculaire volumétrique (VML), conduisant à des cicatrices fibreuses et à des incapacités fonctionnelles permanentes. Le projet MYOGUIDE vise à explorer une approche régénérative innovante pour soutenir la réparation fonctionnelle des VLM. Pour y parvenir, un hydrogel injectable et poreux développé précédemment qui favorise la formation de myofibres in vitro et in vivo, et servira de base pour élaborer des stratégies myogéniques dans un modèle murin VML pertinent.

Tout d'abord, l'hydrogel injectable sera spécifiquement optimisé pour être injecté dans un modèle de souris VML tout en facilitant la migration et l'invasion des cellules souches musculaires (MuSC). En parallèle, la fusion des MuSC en myofibres et la modulation de la réponse inflammatoire seront facilitées par la libération contrôlée d'un inhibiteur de TGFß (SB431542) à partir des hydrogels poreux (WP 1, partenaire 1). WP 2 (partenaire 2) évaluera les effets de la composition de l'hydrogel injectable et des profils de libération de SB431542 sur la formation de myofibres et la réparation musculaire dans VML in vivo. Cela permettra d’identifier des formulations de fort potentiel, qui seront évalués dans une étude in vivo finale à long terme et longitudinale. Un troisième WP, en collaboration avec les partenaires 3 & 4, examinera les interactions entre hydrogels et macrophages dans le contexte de la réaction aux corps étrangers, la biodégradation in vitro, et la communication entre la régénération musculaire et les environnements inflammatoires modulés par les formulations in vivo, et ex vivo.

Grâce à des matériaux et stratégies innovants, ce projet multidisciplinaire répond à un besoin clinique important en proposant des résultats à court terme concrets et définis, pour une translation vers des applications humaines. Ainsi, il s'inscrit parfaitement dans l'axe de la "médecine régénérative".

La réalisation et l'achèvement réussis de ce projet nécessiteront une expertise interdisciplinaire présente parmi les partenaires du consortium. Le LBTI étudie les tissus à travers leur intégrité fonctionnelle et développe de nouveaux concepts pour l'ingénierie thérapeutique. Le Dr Sohier, coordinateur et partenaire 1, dirigera la formulation d'hydrogels bioactifs injectables pour la VML de souris, en participant activement aux expériences sur animaux. L'INMG-PGNM se consacre à l'étude des systèmes nerveux et musculaires, bénéficiant de l'intégration d'équipes de recherche fondamentale de pointe avec des plates-formes techniques. Le Dr Gache (partenaire 2) exploitera son expertise dans le décodage du comportement des MuSC, la formation de myofibres à la fois in vitro et in vivo, et l'évaluation de la fonctionnalité des muscles régénérés. L'IS2M se spécialise dans des approches innovantes pour comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans les biointerfaces entre les dispositifs médicaux et les corps hôtes. Le Dr Brigaud, partenaire 3, apporte une solide expertise dans l'analyse des explants tissulaires, en particulier dans les tissus périprothétiques humains/rongeurs et les événements FBR associés. Le Dr Juban, partenaire 4 INMG-PGNM, expert en dérégulation des macrophages dans l'inflammation chronique associée aux myopathies, apporte des idées précieuses pour approfondir notre compréhension de l'interaction entre l'inflammation et la régénération musculaire in vivo. Ensemble, ce consortium offrira une opportunité thérapeutique unique pour la VML, prête pour une validation préclinique dans des modèles animaux plus larges et plus pertinents à la fin du projet.

Le risque raisonnable du projet est atténué par l'adéquation des hydrogels injectables et poreux pour la différenciation des cellules musculaires, leur rôle de soutien de formation musculaire dans des modèles VML et leur capacité de libération contrôlée, fortement démontrée dans des expériences préliminaires.