Inhibition de la fibrose et amélioration de la régénération – FIRE

Ce projet adopte une approche multidisciplinaire pour explorer de nouvelles stratégies thérapeutiques dans le contexte de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), en combinant des modèles expérimentaux, des analyses bioinformatiques et des validations précliniques.

Objectif 1 : Évaluation de la susceptibilité à la fibrose pulmonaire dans un modèle murin

Un modèle de souris reproduisant des caractéristiques de vieillissement accéléré sera utilisé pour étudier les mécanismes sous-jacents à la progression de la fibrose pulmonaire. Une analyse quantitative des marqueurs pertinents sera réalisée, complétée par le développement d’un système 3D modélisant les conditions fibrotiques. Ces données seront intégrées dans une modélisation mathématique pour identifier les paramètres clés influençant la maladie. Les résultats seront partagés via une plateforme open access pour faciliter leur exploitation par la communauté scientifique.

Objectif 2 : Étude de la dynamique cellulaire dans les modèles pulmonaires

Des cultures d’organoïdes pulmonaires (humains et murins) ainsi que des modèles précliniques de FPI seront utilisés pour analyser les mécanismes régulant la différenciation et l’accumulation des cellules alvéolaires. Deux approches seront employées :

# Modulation du microenvironnement : L’impact de contraintes mécaniques et de la rigidité du substrat sur le comportement cellulaire sera évalué à l’aide de systèmes expérimentaux adaptés.

# Analyse bioinformatique : Une étude approfondie des profils cellulaires sera menée pour identifier les voies impliquées dans la progression de la maladie, avec une validation sur des échantillons humains et murins.

Objectif 3 : Validation préclinique d’une stratégie thérapeutique

Cet objectif vise à évaluer l’efficacité d’une stratégie ciblée dans des modèles précliniques de FPI et de vieillissement pulmonaire. Deux étapes clés sont prévues :

#Études in vitro : L’effet de l’inhibition de la cible thérapeutique sera analysé dans des organoïdes pulmonaires pour évaluer son impact sur la régénération tissulaire.

#Validation in vivo : L’efficacité de la stratégie sera testée dans des modèles murins, avec une évaluation des paramètres fonctionnels et histologiques pour confirmer son potentiel.

Ce projet, actuellement en cours, a déjà permis d’obtenir des premiers résultats prometteurs dans la compréhension des mécanismes associés à la fibrose pulmonaire et au vieillissement pulmonaire, ainsi que dans l’exploration de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Caractérisation des modèles expérimentaux :

Les analyses histologiques et les marquages spécifiques réalisés à ce stade révèlent des différences de structurale et de composition dans les tissus pulmonaires entre les modèles étudiés. Ces observations préliminaires suggèrent un rôle clé des mécanismes ciblés dans la progression de la fibrose et du vieillissement pulmonaire.

Étude de la dynamique cellulaire :

Grâce à des modèles expérimentaux avancés (organoides), nous analysons actuellement la différenciation des cellules alvéolaires et leurs interactions avec leur microenvironnement. Ces modèles permettent d’évaluer en temps réel l’efficacité de nouvelles approches thérapeutiques sur la régénération tissulaire.

Évaluation de stratégies thérapeutiques :

Les tests préliminaires in vitro et in vivo indiquent que l’inhibition des cibles étudiées pourrait réduire certains marqueurs associés à la fibrose. Ces résultats encourageants suggèrent un potentiel thérapeutique pour ralentir la progression de la maladie, bien que des validations supplémentaires soient nécessaires.

Les données recueillies jusqu’à présent ouvrent des perspectives pour le développement de nouvelles approches cliniques. Les prochaines étapes consisteront à approfondir ces résultats et à explorer leur applicabilité pour les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique par l'utilisation de modèles précliniques.

Les résultats seront partagés avec la communauté scientifique pour encourager les collaborations et accélérer les recherches dans ce domaine.

Les lésions pulmonaires activent des populations spécialisées de cellules souches/progénitrices multipotentes afin de renouveler les cellules épithéliales alvéolaires et bronchiolaires. Spécifiquement, en réponse à une lésion alvéolaire, les cellules alvéolaires de type 2 (AEC2), pour réépithélialiser les alvéoles, se différentient en cellules alvéolaires de type 1 (AEC1) via un état cellulaire intermédiaire appelé iAEC. Au cours de la fibrose pulmonaire et du vieillissement, La perturbation du continuum de transdifférenciation entraine une persistance des iAECs et une rigidification de la matrice extracellulaire. Ainsi, les mécanismes moléculaires impliqués dans la perturbation de la dynamique des iAECs semblent être similaires dans le vieillissement et dans la fibrose. Le lien entre la rigidification de la matrice extracellulaire et le dysfonctionnement des AEC2 est encore inconnu. Dans ce projet, nous émettons l’hypothèse qu’une transdifférenciation incomplète des cellules progénitrices pulmonaires en raison d’une interaction altérée entre ces cellules et la matrice extracellulaire accélère la progression fibrotique. Nous déterminerons si l’atténuation de la perception du stress mécanique par les cellules progénitrices pulmonaires attenue la progression de la fibrose en utilisant la modélisation mathématique et l’intelligence artificielle dans des modèles murins précliniques de fibroses et de vieillissement ainsi que des modèles organoïdes alvéolaires. Enfin, nous testerons une stratégie thérapeutique novatrice ciblant la communication cellule/matrice.