Restaurer l'efficacité des antifongiques azolés pour traiter plus efficacement les candidoses – RESTOR

Les champignons infectent un milliard de personnes, 3 millions de manière invasive et la moitié mortellement. Les Candida sont les plus impliquées chez l'homme, contre lesquelles des médicaments antifongiques ont été développés, dont les azoles sont les plus utilisés. Candida devient résistant aux azoles en exprimant Cdr1, une pompe membranaire qui les rejette.
Cibler Cdr1 est une stratégie prometteuse de thérapie combinée dont l'application dans les candidoses n'est toutefois pas développée. RESTOR comblera cette lacune. Cette stratégie nécessite des informations structurales de la cible pour connaitre son fonctionnement et concevoir rationnellement des inhibiteurs. Nous avons obtenu ces données en résolvant les structures cryo-EM de Cdr1 dans différents états. Nous avons également synthétisé une série de ligands 'LG' et résolu la structure cryo-EM de l'un d'entre eux, 'LG03', lié à la poche de liaison des antifongiques (DBP). Ces données uniques constituent un atout majeur pour atteindre notre objectif, en développant 3 axes : 1°/ Acquisition d'informations-clés supplémentaires sur le mécanisme moléculaire de Cdr1 en résolvant les structures cryo-EM d'un couple de mutants invalidant le transport et de révertants le resituant dont nous disposons, 2°/ Optimisation in-silico, synthèse et test de dérivés de LG03 pour générer des inhibiteurs de Cdr1, 3°/ Criblage in-silico de la chimiothèque ZINC pour identifier des ligands de la DBP et aussi du domaine extra-cellulaire de Cdr1. L’ensemble de ces informations nous permettra d’obtenir un inhibiteur à visée thérapeutique restaurant la sensibilité des levures aux antifongiques azolés.
Deux partenaires sont associés, avec des expertises complémentaires en Biochimie Structurale et Chimie Médicinale, collaborant depuis 15 années de manière fructueuse, ayant conduit à des publications à fort facteur d'impact (Angewandte Chem. 2018 ; Science Advances 2022), 4 brevets licenciés et création de deux 2 start-ups innovantes.