Contrôle cérébelleux multi-échelle du traitement du temps : implications pour la schizophrénie – Ce-Multi-TimeS

Le cerveau réalise des prédictions afin d'ajuster nos actions et apprendre du monde extérieur lorsque ces prédictions ne sont pas respectées. Le cervelet est une structure majeure du cerveau, dotée des capacités de calcul nécessaires pour accomplir cette tâche. Le rôle du cervelet ne se limite pas au domaine sensorimoteur et de nombreuses études ont démontré qu'il participe à la coordination des événements dans le temps et à la perception et/ou la cognition via la communication avec le cortex préfrontal. En effet, des études récentes ont suggéré qu'une communication altérée entre le cervelet et le cortex préfrontal pourrait altèrer l'évaluation des intervalles de temps. Notre projet vise à étudier comment l'interaction entre le cervelet et le cortex préfrontal sous-tend le traitement du temps.
La capacité à traiter le temps et les séquences joue un rôle central dans la cognition et une perturbation du séquençage de nos actions et de notre pensée entraîne une dysmétrie cognitive, l'une des caractéristiques de la schizophrénie. Notre hypothèse de travail est que la voie cérébello-préfrontale sous-tend le codage prédictif impliqué dans le traitement des séquences et que son dysfonctionnement dans la schizophrénie participe à la pathologie. Nos principales questions sont donc les suivantes :
- Comment les prédictions sont-elles encodées et mises à jour par les interactions cérébello-préfrontales ?
- Comment les multiples voies cérébello-préfrontales sont-elles organisées et agissent-elles de manière différenciée sur le mPFC ?
- Quels types de stimulation dans les voies cérébello-thalamiques-mPFC perturbent des aspects spécifiques du traitement de la synchronisation (évaluation, mise à jour) ?
- Pouvons-nous concevoir des stimulations améliorant le traitement de la synchronisation dans les modèles animaux de la schizophrénie ?
Dans ce projet, nous (1) mettrons en œuvre une nouvelle tâche comportementale, dans laquelle les souris traitent les intervalles de temps avant et entre deux indices. L'ordre des indices détermine l'endroit que les souris doivent toucher pour obtenir une récompense. La modification des délais avant ou pendant les indices nous permettra de perturber et d'analyser la façon dont les souris réagissent à la violation de l'attente temporelle et adaptent leur comportement au cours des essais suivants (2) Nous cartographierons anatomiquement et fonctionnellement les voies cérébello-thalamo-préfrontales en utilisant le marquage transsynaptique intersectionnel et la stimulation optogénétique à la fois in vivo et in vitro dans des tranches de cerveau. Le cortex préfrontal reçoit des entrées de plusieurs noyaux thalamiques, mais seul un sous-ensemble de ces noyaux reçoit des entrées cérébelleuses, le thalamus ventro-médian et le thalamus médiodorsal. Nous concentrerons donc sur ces deux noyaux. (3) Nous étudierons comment l'activité du réseau cérébello-préfrontal code les prédictions temporelles. Nous utiliserons des mesures neurophysiologiques in vivo à l'aide d'enregistrements extracellulaires multisites chez des souris. Des stimulations optogénétiques chez des souris transgéniques ou combinées à des approches virales seront utilisées pour perturber ces voies et explorer les conséquences sur la dynamique du réseau. Des mesures photométriques de la dopamine seront également effectuées dans le cortex préfrontal. (4) Nous étudierons l'impact des manipulations fonctionnelles du réseau chez des souris normales et dans des modèles murisn de schizophrénie (Synapsin II et DISC1) et (5) nous développerons un protocole de stimulation cérébelleuse utilisant la stimulation en boucle fermée pour compenser à terme les dysfonctionnements dans les modèles murins.