Elucider le rôle des oscillations claustro-corticales dans la mémoire – CLAwaves

Ce projet repose sur une combinaison de méthodes expérimentales et de simulations numériques.

1. Chez la souris, modèle de référence pour l’étude du sommeil et de la mémoire, nous réalisons des enregistrements cérébraux et des tests comportementaux. L’optogénétique permet d’activer ou d’inhiber sélectivement les neurones du claustrum afin d’évaluer leur influence sur les rythmes cérébraux et les performances mnésiques. L’imagerie calcium permet de visualiser en temps réel l’activité neuronale pendant le sommeil ou l’éveil grâce à des capteurs fluorescents. Des tests comportementaux, notamment des tâches de localisation d’objets, servent à mesurer l’impact du claustrum sur la consolidation de la mémoire. Ces approches donnent accès à cette structure profonde et permettent d’étudier son rôle dans la synchronisation cérébrale, essentielle aux processus mnésiques.

2. Nous avons développé des tranches cérébrales in vitro contenant le claustrum et ses connexions corticales, permettant d’étudier ses activités rythmiques intrinsèques tout en contournant son accès difficile in vivo. Nous utilisons des enregistrements électrophysiologiques de neurones individuels en cell-attached et whole-cell patch-clamp afin de mesurer précisément leur activité électrique, au repos ou sous l’effet d’un modulateur cholinergique mimant certaines conditions du sommeil lent. Des réseaux de multiélectrodes en silicone enregistrent simultanément l’activité de populations neuronales et révèlent la synchronisation des oscillations dans le claustrum et avec le cortex. L’optogénétique est utilisée pour manipuler sélectivement les neurones du claustrum ou du cortex et tester leur implication dans la génération des rythmes cérébraux. Enfin, des virus rétrogrades injectés dans différentes régions corticales permettent d’identifier spécifiquement les neurones du claustrum qui y projettent. Ces méthodes lèvent plusieurs verrous expérimentaux : accès à cette structure profonde, compréhension de ses mécanismes intrinsèques et analyse de son rôle dans la synchronisation des réseaux neuronaux.

3. Le projet intègre des simulations numériques multi-échelles afin de comprendre les propriétés oscillatoires du claustrum et son influence potentielle sur les ondes du sommeil lent. Des modèles neuronaux AdEx reproduisent les propriétés électriques des principaux types cellulaires du claustrum. Les modèles de réseaux neuronaux intègrent directement les données expérimentales obtenues in vitro afin de simuler les interactions entre le claustrum et le cortex. Ces simulations permettront de prédire comment le claustrum contribue à la synchronisation de l’activité cérébrale nocturne, processus clé pour la mémoire. Les résultats seront ensuite intégrés dans The Virtual Mouse Brain afin d’étudier l’impact du claustrum à l’échelle de l’ensemble du cerveau.

- Comment le claustrum favorise la consolidation de la mémoire

Nos expériences montrent que l’activation du claustrum améliore les performances dans des tâches de mémoire spatiale chez la souris. Pendant le sommeil, le cerveau consolide les souvenirs en synchronisant différentes activités électriques entre ses régions. Dans le cadre du projet CLAwaves, nous démontrons que l'activation ciblée du claustrum pendant le sommeil profond renforce la coordination entre les ondes lentes du cortex et du subiculum, indépendamment des oscillations rapides ripples, ce qui est surprenant. L'action du claustrum induit un réalignement de phase global et ouvre également une brève période de communication dans la bande gamma entre des réseaux éloignés. Grâce à cette synchronisation améliorée, nous constatons dans les tests comportementaux que les souvenirs sont mieux consolidés.

- Oscillations dans le claustrum

En étudiant des tranches de cerveau de souris, nous avons révélé que le claustrum produit spontanément deux types d’activités rythmiques : une activité irrégulière (0,01–0,3 Hz) lorsque le réseau est au repos, et une oscillation régulière (0,3–1 Hz), similaire aux ondes lentes du cerveau pendant le sommeil, lorsque les conditions se rapprochent de celles d’un cerveau endormi. Ces oscillations apparaissent synchronisées dans le claustrum, même lorsque les connexions sont coupées, suggérant qu’il peut générer ces rythmes indépendamment du cortex.

Les neurones du claustrum sont principalement de deux types. Les neurones excitateurs (glutamate) envoient des signaux rythmiques entre eux, favorisant une activation synchronisée. Plusieurs sous-types de neurones inhibiteurs GABAergiques inhibent cette activité favorisant le passage d’un état actif (Up) à un état de repos (Down). Ce cycle se répète, créant un rythme régulier. Des expériences avec des bloqueurs de récepteurs confirment que ces deux mécanismes sont essentiels pour maintenir les oscillations.

- Utilisation de modèles pour comprendre le rôle du claustrum

Les modèles numériques aident à explorer le rôle du claustrum dans la génération et la synchronisation des activités neuronales oscillatoires. Actuellement, les simulations s’appuient sur les résultats in vitro pour en extraire les paramètres clés. Elles seront finalisées dans la deuxième partie du projet. Un modèle simplifié de réseau neuronal, basé sur des neurones AdEx, reproduit les proportions de neurones excitateurs et inhibiteurs. Une caractéristique du claustrum est que ses neurones excitateurs, organisés en modules, peuvent se connecter entre eux selon des motifs spécifiques. Cette organisation pourrait expliquer la propagation rapide de la synchronisation à travers l’ensemble du réseau.

- Le claustrum, un acteur clé pour la mémoire pendant le sommeil-

Pendant le sommeil, notre cerveau ne se repose pas : il consolide les souvenirs accumulés pendant la journée. Cette consolidation repose sur un dialogue complexe entre différentes régions corticales et l’hippocampe via des rythmes électriques synchronisés : les ondes lentes du cortex, les fuseaux, et les ripples de l’hippocampe. Nous suggérons que le claustrum pourrait agir comme un chef d’orchestre dans ce processus. Nous avons identifié une population de neurones claustraux projetant vers le complexe subiculaire, dont l'activation optogénétique après l’apprentissage améliore la consolidation de la mémoire et déclenche un motif reproductible : une brève salve gamma (haute fréquence) suivie d’un état de silence coordonné, synchrone dans les régions préfrontale, rétrospléniale et subiculaire. Ces neurones claustraux orientent temporairement le flux d’informations entre le cortex et l’hippocampe, révélant leur rôle central dans la dynamique hippocampo-corticale.

Le claustrum ne se contente pas de synchroniser les rythmes existants : il génère lui-même des oscillations. En étudiant des tranches de cerveau isolées, nous montrons que cette structure produit des activités rythmiques. Dans des conditions proches du sommeil, elle adopte un rythme régulier similaire aux ondes lentes du cerveau endormi. Ces oscillations persistent même lorsque le claustrum est déconnecté du cortex, ce qui prouve qu’il peut les produire de manière autonome. Cette capacité suggère que le claustrum pourrait agir comme un pacemaker, imposant son rythme aux autres régions cérébrales pour faciliter leur coordination. Nous construisons à présent des modèles numériques reproduisant de manière simplifiée les propriétés observées dans le but de montrer que la structure unique du claustrum, avec ses connexions modulaires, pourrait expliquer sa capacité à orchestrer des réseaux cérébraux étendus. Ces résultats apportent un éclairage nouveau sur la manière dont le cerveau organise et stocke les informations pendant le sommeil.

Des perspectives prometteuses pour la recherche et la médecine

Ces découvertes ouvrent des pistes pour mieux comprendre les mécanismes de la mémoire, mais aussi pour aborder les troubles qui l’affectent. En effet, un dysfonctionnement de la synchronisation entre le cortex et l’hippocampe est observé dans certaines pathologies, comme la maladie d’Alzheimer ou l’épilepsie. Le claustrum, en tant que régulateur de cette synchronisation, pourrait devenir une cible thérapeutique pour restaurer ou améliorer les processus de mémorisation. Par exemple, des stimulations ciblées du claustrum pourraient un jour aider à compenser les déficits de mémoire liés à l’âge ou à des lésions cérébrales.

Ces travaux rejoignent des questions fondamentales sur le fonctionnement du claustrum. Comment interagit-il avec d’autres régions pour moduler non seulement la mémoire, mais aussi les fonctions cognitives?

Le Claustrum (CLA) tient une place centrale dans la hiérarchie des structures cérébrales grâce à ses connexions réciproques avec les aires corticales et sous-corticales. Ce hub cérébral conserve son mystère malgré un intérêt croissant de la recherche internationale. Les fonctions du CLA iraient de l’attention à la modulation des oscillations du sommeil lent. A partir de solides données préliminaires, le partenaire Goutagny montrera chez la souris non anesthésiée comment le CLA module les oscillations du sommeil jouant un rôle clé dans la consolidation mnésique. Le partenaire Bal montre dans un modèle de tranche in vitro de cerveau de souris que le réseau du CLA est le générateur d’une oscillation lente (0,3-1 Hz) proche de la fréquence delta du sommeil. Cette préparation permettra d’explorer en détails les mécanismes cellulaires et en réseau des oscillations claustrales et de leurs interactions synaptiques avec des réseaux corticaux. Les équipes expérimentales maitrisent l’électrophysiologie, l’optogénétique et l’imagerie. Les données obtenues (types neuronaux du CLA et propriétés membranaires ; structure et propriétés du réseau, régimes d’oscillations, modulation des rythmes corticaux) seront intégrées dans des modèles computationnels de neurones et de réseaux reproduisant les régimes d’oscillation du claustrum et de leurs interactions avec le cortex (Destexhe, Bal & Goutagny). Une réduction de dimension de ces réseaux à potentiels d’action vers des réseaux à champs moyens sera opérée par les partenaires Destexhe et Jirsa dans le but d’intégrer le réseau claustral dans un modèle basé sur le connectome du cerveau de souris (The mouse Virtual Brain, TVBm). Ce projet apportera un éclairage nouveau sur l’activité du claustrum, sur son contrôle cortical des rythmes lents du sommeil associé à la mémorisation à long terme. L’intégration multi-échelle du claustrum au sein du TVBm initiera l’exploration virtuelle de son rôle sur les rythmes du sommeil (et de l’épilepsie).