Modelisation de la régulation de la dynamique de la chromatine par des modifications redox – CHROM

Dans nos cellules, l’activité des gènes est étroitement contrôlée par des modifications chimiques réversibles appelées marques épigénétiques. De différents types, celles-ci modulent l’accessibilité des gènes sans affecter la séquence d’ADN. Les modifications des protéines histones, responsables du compactage de l’ADN dans le noyau, en font partie. Comprendre l'impact de ces modifications sur la compaction de l'ADN (de la structure du nucléosome à celle de la chromatine) et sur le fonctionnement du génome est un domaine de recherche d'actualité, mais de nombreux aspects restent inaccessibles aux outils expérimentaux, et sont à éclaircir. En effet, lorsque de plus en plus de preuves montrent que les modifications oxydatives des histones jouent un rôle dans la régulation de l'expression des gènes, il existe une absence totale de données structurelles au niveau atomistique pour comprendre les mécanismes moléculaires derrière leur action régulatrice.
Le projet CHROM vise à élucider l'impact de ces modifications oxydatives des histones sur la dynamique de la chromatine, au moyen d'outils de modélisation moléculaire et de simulations. L'accent est mis sur une modification, la S-glutathionylation (SSG), connue pour favoriser l'ouverture de la chromatine. Grâce à une méthodologie multi-échelle ambitieuse combinant dynamique moléculaire tout-atome et approches hybrides QM/MM, les mécanismes de formation de la SSG son impact sur la structure du nucléosome, et son effet combinatoire avec l'acétylation de lysines seront dévoilés.
Cette recherche fournira des données structurales inédites pour comprendre le rôle régulateur des modifications oxydatives sur le compactage de l’ADN et l’expression des gènes, ainsi qu'un cadre méthodologique essentiel pour propager les études computationnelles sur le sujet. Cela ouvrira d'importantes perspectives pour la conception de nouveaux médicaments ciblant les modifications épigénétiques oxydatives, pour lutter contre de nombreuses maladies.