Ligands bi-fonctionels FLT3-opioïdes comme agents analgésiques plus efficaces et plussûrs – FLT3-MOR

Les opioïdes restent les analgésiques les plus efficaces contre les douleurs aiguës modérées à sévères. En revanche, leur efficacité à long terme sur les douleurs chroniques est insuffisante, suite au développement d'une tolérance analgésique et d'une hyperalgésie paradoxale qui conduisent à une escalade de dose, une dépendance et un risque mortel de dépression respiratoire. La mortalité par surdosage d’opioïdes a dépassé les 100 000 décès aux Etats-Unis et le nombre de prescriptions d’opioïdes et d’hospitalisations dues aux opioïdes a augmenté en France. Il y a donc un besoin urgent et mondial de concevoir des analgésiques plus efficaces et plus sûrs. Les partenaires de ce consortium ont démontré le rôle du récepteur tyrosine kinase FLT3 dans la génération et le maintien des douleurs neuropathiques qui résultent de lésions nerveuses. Ils ont également démontré que les inhibiteurs de FLT3 potentialisent l'analgésie morphinique dans la douleur post-chirurgicale et annulent la tolérance à la morphine et l'hyperalgésie induite par la morphine dans la douleur inflammatoire chronique. Par conséquent, la preuve de concept qu’une combinaison d’un inhibiteur de FLT3 et d’un agoniste µ opiacé améliore un traitement chronique par la morphine, conduit à concevoir des composés bifonctionnels qui combinent les 2 activités pharmacologiques dans la même molécule, pour produire des analgésiques plus efficaces et plus sûrs. La conception de composés bifonctionnels fera appel au criblage de la chimiothèque déjà créée par ce consortium (~600 composés inhibiteurs de FLT3) et l’optimisation standard par chimie médicinale, jusqu'à l'identification de composés adaptés pour un développement clinique.