Dissocier les effets psychédéliques et thérapeutiques de la psilocybine dans la dépression résistante: une étude preuve de concept – PSILOTRAZ

Des études récentes montrent qu’une prise de psilocybine, principe actif des champignons hallucinogènes, a une efficacité immédiate et durable dans la dépression résistante. La psilocybine est également connue pour ses effets psychédéliques, caractérisés par des modifications de la perception de soi et du monde, et sous-tendus par l’activation des récepteurs 5-HT2A. L’intensité et la durée de ces effets psychédéliques (4-6 heures) rendent l’intégration de la psilocybine dans le parcours de soins psychiatriques difficile. En effet, l’ « expérience psychédélique » est associée à des contre-indications et des risques (mises en danger, anxiété) qui imposent jusqu’à lors une présence soignante continue lors de l’administration. Or, des données chez l’animal suggèrent que l’efficacité thérapeutique de la psilocybine pourrait être indépendante de cette expérience et de l'activation des récepteurs 5-HT2A ; et reposer plutôt sur l’activation directe d’autres récepteurs cérébraux augmentant la neuroplasticité. Dans ce projet, nous voulons dissocier les effets thérapeutiques et les effets psychédéliques de la psilocybine en administrant préalablement aux patients une dose de trazodone, un antidépresseur antagoniste des récepteurs 5-HT2A qui neutralise l’expérience psychédélique. Notre hypothèse principale est que la combinaison psilocybine-trazodone a une efficacité immédiate et durable sur les symptômes dépressifs sans déclencher d’expérience psychédélique. Dans une étude preuve de concept randomisée, contrôlée en double aveugle, des patients ayant une dépression résistante (n = 100) recevront soit de la psilocybine en monothérapie (n = 25), soit de la psilocybine associée à une parmi deux doses possibles de trazodone (5 ou 30 mg, n = 25 dans chaque groupe) afin de partiellement ou totalement supprimer l’expérience psychédélique ; soit de la trazodone 30 mg et du placebo (n = 25). En plus des mesures habituelles d’efficacité et de tolérance, les participants réaliseront des tâches cognitives et auront des examens de neuroimagerie (EEG, IRM) avant, pendant et après le traitement. Nous étudierons ainsi les corrélats neurocognitifs de l’expérience psychédélique en fonction de la disponibilité des récepteurs 5-HT2A, et les facteurs sous-tendant, prédisant ou médiant la réponse clinique. Nous explorerons plus particulièrement les mécanismes sous-tendant la phénoménologie de l’expérience psychédélique. Grâce à des techniques analytiques innovantes permettant de décomposer l’expérience psychédélique en dimensions, nous pourrons faire le lien entre ces dimensions et les altérations perceptives et cérébrales associées, à l’échelle individuelle. Avec la même approche, nous pourrons caractériser les dimensions de la réponse thérapeutique et les rattacher à des changements perceptifs, émotionnels, motivationnels et de neuroplasticité. Notre étude a le potentiel de découvrir une nouvelle combinaison antidépressive d’action immédiate et durable : l’association psilocybine-trazodone. Celle-ci pourrait avoir un meilleur rapport bénéfice/risque et une implémentation facilitée par rapport à la psilocybine seule, d’une part, et une efficacité durable d’apparition plus rapide que les antidépresseurs classiques, sans la contrainte d’un traitement quotidien, d’autre part. Nous entendons en outre apporter une compréhension mécanistique des effets psychédéliques à l’échelle individuelle, et révéler les substrats cognitifs et cérébraux des effets antidépresseurs rapides de la psilocybine. Cette étude académique, qui pourrait être la première en France à utiliser la psilocybine dans le traitement de la dépression, permettra par ailleurs de booster la carrière de Lucie Berkovitch, principale investigatrice de l’étude, et de promouvoir la recherche médicale éclairée par la science, ce qui est crucial dans le champ des psychédéliques. Enfin, ce projet représente une occasion de sensibiliser le grand public aux enjeux actuels du soin en santé mentale.