Colchicine et Fièvre Méditerranéenne Familiale: mécanisme d'action, résistance et développement d'un médicament alternatif – Colemara

La colchicine dépolymérise les microtubules (MT) et est utilisée dans les maladies auto-inflammatoires dont la fièvre méditerranéenne familiale (FMF). L'action anti-inflammatoire de la colchicine est mal comprise avec trois mécanismes proposés : une action spécifique sur i) l'inflammasome pyrine ii) les neutrophiles iii) les hépatocytes avec un effet anti-inflammatoire systémique indirect.
La colchicine a une fenêtre thérapeutique étroite qui conduit à une mauvaise observance. De plus, il existe un mécanisme de résistance à la colchicine encore très mal compris. Malgré ces inconvénients, l'utilisation de la colchicine se développe. Il est donc urgent de mieux comprendre ses mécanismes d’action, la résistance à la colchicine et de développer des analogues ayant une toxicité réduite et ne présentant pas de résistance.
Dans ce projet, nous nous concentrons sur la FMF, une maladie autoinflammatoire monogénique bien caractérisée associée à un inflammasome pyrine hyperactivé pour:
1-Comprendre le mécanisme de résistance à la colchicine.
2-Comprendre le rôle des MT dans l'inflammasome pyrine et le mode d'action de la colchicine.
3-Développer une nouvelle molécule comme une alternative sûre et efficace à la colchicine.
Ce projet est basé sur des résultats préliminaires, des cohortes de patients résistants et sensibles à la colchicine, et un modèle murin de FMF.
Ce projet devrait permettre de i) déchiffrer les bases moléculaires de la résistance à la colchicine dans la perspective de diagnostiquer ou contrer cette résistance, ii) comprendre le rôle des MT et de la colchicine dans l'inflammasome pyrine, iii) de valider en préclinique une nouvelle drogue, déstabilisant les MT et ayant un meilleur index thérapeutique que la colchicine et potentiellement non sujette à la résistance.