Modulation nicotinique des comportements motivés par les récompenses naturelles – NIMONAR

L'aire tegmentale ventrale (VTA) est une région cérébrale impliquée dans le traitement des stimuli liés à la récompense, et joue un rôle central dans l’addiction. Les neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale passent d'un mode d'excitation tonique à un mode d'excitation en bouffées en réponse à des indices sensoriels prédisant des récompenses, ce qui déclenche une libération phasique de dopamine dans le noyau accumbens, un signal crucial pour l'expression de comportements liés à la récompense. Les entrées excitatrices, notamment cholinergiques en provenance du pons, induisent la genèse de bouffées de potentiels d’action. Par ailleurs, la nicotine, en agissant sur les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChR), active directement les neurones dopaminergiques de la VTA, induisant des boufées de potentiels d'action un renforcement à la drogue. Les nAChR de la VTA sont donc des modulateurs clés des circuits dopaminergiques et jouent un rôle central dans les effets renforçants de la nicotine. Cependant, le cerveau a probablement évolué pour répondre non pas aux drogues mais aux récompenses naturelles, telles que la nourriture et les interactions sociales, qui sont importantes du point de vue de l'évolution pour la survie et la reproduction. Étonnamment, l'implication de l'acétylcholine (ACh) et des récepteurs nicotiniques dans le codage des récompenses naturelles reste largement inexplorée.

Ce projet de recherche vise à étudier le rôle de l'ACh et de ses récepteurs nicotiniques dans le traitement des récompenses naturelles (nourriture et interactions sociales), ainsi que les adaptations neurophysiologiques et comportementales consécutives à l'exposition à la nicotine. Le projet utilisera des outils novateurs faits maison, y compris des cages intelligentes spécialement conçues pour un suivi en continu des comportments liés aux récompenses naturelles, et des méthodes opto-chimio-génétiques pour une manipulation précise des nAChR dans la VTA. Nous combinerons ces outils avec l'électrophysiologie, la photométrie à fibre et l'optogénétique, afin d'élucider la dynamique de la libération d'ACh, d'identifier les sous-circuits de la VTA modulés par l'ACh et d'établir un lien de causalité entre l'ACh de la VTA et le comportement de recherche de récompenses naturelles.

Cette proposition s'articule autour de trois axes. Dans l’axe 1, nous explorerons comment les neurones de la VTA intègrent les informations provenant de différentes afférences cholinergiques et comment cela affecte l'encodage des récompenses naturelles. L'objectif est de dévoiler la source d'ACh participant à l'encodage des récompenses naturelles, la dynamique de sa libération dans la VTA, et son impact fonctionnel sur les sous-circuits de la VTA et sur le comportement de recherche de récompense. Un environnement éthologique fait maison sera utilisé pour étudier la nourriture et la récompense sociale dans un cadre "naturel". L’axe 2 se concentrera sur le lien causal entre l'ACh de la VTA et les comportements de recherche de récompense naturelle, en employant une combinaison d'outils optogénétiques, chimiogénétiques et photochimiques pour manipuler la neurotransmission nicotinique dans la VTA avec une grande précision. Nous établirons un lien entre la modulation des différents sous-circuits de la VTA par l'ACh endogène et le comportement naturel de recherche de récompense. Enfin, dans l’axe 3, le projet étudiera comment la suractivation répétée du système cholinergique par la nicotine conduit à des altérations de la sensibilité des circuits de la VTA aux récompenses naturelles, entraînant ainsi des adaptations comportementales. Les résultats de ce projet devraient contribuer de manière significative à la compréhension de la neurobiologie de la dépendance à la nicotine et de son impact sur le traitement des récompenses naturelles.