Inhibition du canal potassique TREK1 par S6 kinases et cholestérol: un mécanisme pour l'hyperexcitabilité neuronale dans les mTORopathies – TOR-TREKking

La kinase mammalian Target Of Rapamycin (mTOR) est un régulateur essentiel de la croissance cellulaire qui est présent dans toutes les cellules eucaryotes, des organismes unicellulaires aux humains. Des maladies génétiques, telles que le complexe de sclérose tubéreuse (TSC), causant une stimulation de la voie mTOR, prédisposent à des malformations corticales, appelées mTORopathies, associées à l'épilepsie ainsi qu'à la déficience intellectuelle et à l'autisme. Nos données préliminaires ont permis d'identifier un substrat de mTOR, la kinase S6 1 (S6K1), comme un facteur essentiel des malformations corticales et des crises d'épilepsie dans un modèle murin de TSC. En collaboration entre les trois équipes partenaires, par des études de phospho-protéomique et d’électrophysiologie, nous avons observé que S6K1 phosphoryle et inhibe le canal K+ TREK-1. Etant donné que TREK-1 influence l'excitabilité neuronale, nous avons émis l'hypothèse selon laquelle la phosphorylation de TREK-1 par S6K1 pourrait contribuer aux crises d'épilepsie dans la sclérose tubéreuse. Ce modèle sera testé par des approches pharmacologiques, nutritionnelles, biophysiques et génétiques originales. Notre projet combine une expertise dans la signalisation de mTOR et des modèles animaux de maladies génétiques (partenaire 1), ainsi qu’une expérience importante en électrophysiologie des canaux K+ (partenaire 2) et epileptogenese (partenaire 3), permettant d’explorer la contribution de TREK-1 comme nouvelle cible thérapeutique putative dans l'épilepsie associée aux mTORopathies.