Ultrastructure 3D fonctionnelle des synapses pivot dopaminergiques cortico-striatales – UltraDopa

La neuromodulation par la dopamine (DA) dans le cerveau régule finement la motivation, les mouvements volontaires, l'apprentissage basé sur la récompense et le codage de la valence. La signalisation métabotropique lente de la DA et le manque de caractérisation des synapses DA ont favorisé l'hypothèse d'une transmission volumique de la DA. Nous avons récemment purifié les projections DA dans le striatum grâce à un fractionnement subcellulaire avancé et identifié que les varicosités DA se lient aux synapses existantes dans des synapses DA multipartites (SDM). Nous avons montré que, près de la moitié des synapses excitatrices cortico-striatales, sont engagées dans des SDM et présentent un remodelage moléculaire significatif. Grâce à cette méthode de purification unique, UltraDopa vise à établir un modèle 3D de la synapse DA et de la SDM cortico-striatale à l'échelle nanométrique. À cette fin, nous mettrons en œuvre les techniques les plus avancées de microscopie électronique et optique sur les SDM isolées et sur des tranches de tissu. Nous établirons l'organisation à l'échelle nanométrique des vésicules synaptiques, des sites de libération et des sites d'adhésion synaptique au niveau des SDM cortico-striatales. Nous analyserons ensuite l'impact de la perte génétique d'une molécule d'adhésion synaptique exprimée au niveau du SDM sur sa structure. Enfin, l'exposition à la cocaïne, qui agit directement sur la neurotransmission DA, sera mise en œuvre pour comprendre l'impact des psychostimulants sur la structure du SDM. UltraDopa ouvrira la voie à une redéfinition des mécanismes de neurotransmission entre le modèle volumique classiquement attribué aux modulateurs et le modèle synaptique des systèmes excitateurs/inhibiteurs. De plus, UltraDopa générera un nouveau cadre de connaissances déterminant pour la recherche translationnelle sur l'addiction aux psychostimulants qui représente un fardeau croissant pour le système social français.