Identification des mécanismes de reprogrammation du destin neuroendocrinien en réponse à l'obésité maternelle – NeuroEndoFate

L'obésité maternelle est devenue un problème majeur de santé publique. Les enfants nés de mères obèses ont un risque accru de développer une obésité, un diabète et des troubles cognitifs et reproductifs. Des défauts dans le neurodéveloppement d’une région du cerveau, l'hypothalamus, contribuent à la transmission maternelle des troubles du métabolisme et de la reproduction. Cependant, cette région du cerveau contient une grande diversité de neurones, et il y a une lacune dans notre compréhension des mécanismes biologiques qui, à l’échelle cellulaire, sous-tendent l'altération du neurodéveloppement en fonction des signaux métaboliques maternels. Sur la base de données publiées et préliminaires, nous émettons l'hypothèse que l'obésité maternelle modifie chez sa progéniture la détermination du destin cellulaire d'une population spécifique de précurseurs hypothalamiques, via des modifications du facteur de transcription T-box 3 (Tbx3). Ce mécanisme influencerait les adaptations neuroendocriniennes de l’organisme et le développement de l'obésité tout au long de la vie. Le projet NeuroFateMetab explorera cette hypothèse à l'aide d'une approche de pointe, intégrée et multidisciplinaire. En utilisant des modèles murins d'obésité maternelle ainsi qu’une cartographie du destin neuronal, nous déterminerons les conséquences d’une altération du métabolisme maternel et de la délétion de Tbx3 sur le développement des neurones hypothalamiques, à l’échelle unicellulaire. Nous étudierons également le rôle du Tbx3 hypothalamique dans la transmission maternelle de l'obésité et des dysfonctionnements reproductifs, ainsi que sa pertinence translationnelle chez l’humain. Nous espérons fournir un nouveau cadre pour comprendre les mécanismes cellulaires intrinsèques qui contrôlent le développement hypothalamique en réponse aux changements de l’environnement nutritionnel et hormonal maternel, renforçant notamment notre compréhension de l'étiologie et du traitement des troubles métaboliques.