Déchiffrage des mécanismes physiopathologiques des formes génétiques de neuropathie auditive – NeuropatHEAR

La surdité est l’atteinte sensorielle la plus fréquente touchant actuellement plus de 6% de la population mondiale. Selon les prévisions, plus de 700 millions de personnes seront touchées d'ici à 2050. Alors que les atteintes auditives sont dans la plupart des cas liées à un dysfonctionnement des cellules sensorielles auditives et se traduisent par des seuils auditifs anormaux, les neuropathies auditives, qui sont des atteintes du nerf auditif avec/sans perte de cellules sensorielles, représenteraient au moins 10 % des cas (600 000 patients en France) et sont difficiles à détecter car elles s’accompagnent de seuils auditifs normaux.
Les neuropathies auditives englobent une mosaïque de troubles congénitaux et acquis qui affectent les neurones du nerf auditif ou leurs synapses, perturbant ainsi la transmission de l’information sonore de la cochlée, l’organe sensoriel de l’audition, vers le cerveau. Malgré la gravité des déficits associées (difficultés de compréhension de la parole ou de localisation de la source sonore), les neuropathies auditives sont mal comprises et peu étudiées. En raison de leur vulnérabilité, les neurones à faible taux de décharge spontanée du nerf auditif, impliqués dans le traitement des sons forts, font l'objet d'une attention particulière. Cependant, leur connectivité, les circuits auditifs centraux associés, ainsi que leurs fonctions, sont peu connus. Grâce à trois avancées méthodologiques du consortium, i) un nouveau test non-invasif, appelé potentiels évoqués auditifs réémergents, pour enregistrer spécifiquement l'activité de ces neurones à faible taux de décharge spontanée, ii) le développement d'un microscope bi-photon pour imager l'activité de plusieurs neurones du nerf auditif simultanément, et iii) la découverte de deux gènes marqueurs de populations de neurones du nerf auditif impliqués dans des formes génétiques de neuropathies auditives, NeuropatHEAR a pour ambition de déchiffrer les circuits neuronaux et les mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent les neuropathies auditives.
Nous caractériserons d'abord anatomiquement et fonctionnellement les deux populations de neurones du nerf auditif marquées par nos deux gènes d'intérêt en utilisant les outils génétiques de traçage que nous avons produits. Nous déchiffrerons ensuite les circuits neuronaux activés par ces deux populations neuronales dans le cerveau en combinant des approches histologiques, de patch-clamp, d’électrophysiologie in vivo et de tests comportementaux. Enfin, nous testerons la présence de neuropathies auditives chez les patients porteurs de mutations de ces deux gènes de maladie rare en utilisant les potentiels évoqués auditifs réémergents afin de valider ce test comme nouvel outil de diagnostic. En combinant des études chez la souris et chez l'homme, notre consortium i) fera des avancées majeures dans la compréhension des mécanismes qui sous-tendent les neuropathies auditives et ii) répondra à une controverse de longue date concernant l’existence des neurones à faible taux de décharge spontanée chez l'homme. S’ils sont validés, les potentiels évoqués auditifs réémergents permettront de détecter la neuropathie auditive chez les patients en accélérant considérablement leur diagnostic, en simplifiant leur prise en charge, et en évitant les erreurs de diagnostic, une première étape nécessaire en vue de développer des stratégies thérapeutiques par la suite.