Étude moléculaire et fonctionnelle de la diversité des interneurones cholinergiques striataux – MoFISCO

L'exploration des mécanismes moléculaires qui façonnent des sous-populations neuronales fonctionnellement distinctes est un défi majeur pour les neurosciences. Les interneurones cholinergiques du striatum (CINs) sont considérés comme une population homogène et leur diversité fonctionnelle restent inconnus. On sait cependant que les CINs sont impliqués dans un large éventail de fonctions et de troubles neurologiques. Notre hypothèse principale est que cette diversité est sous-tendue par une population hétérogène de CINs ayant des propriétés moléculaires distinctes. Dans ce projet, nous avons développé une approche qui nous permet de séquencer au niveau de la cellule unique cette population neuronale rare ne constituant que 1-2% de la population neuronale totale du striatum. Nos résultats préliminaires de Smart-seq montrent l'existence de plusieurs sous-types de CINs associés à des gènes marqueurs spécifiques. Nous allons déterminer si ces sous-populations définies au niveau moléculaire ont des fonctions spécifiques. Pour cela, nous effectuerons d'abord de l’électrophysiologie in vitro combinée à une RT-qPCR sur un seul neurone pour tester si les propriétés intrinsèques et/ou de circuit correspondent à des sous-types moléculaires précis. Nous caractériserons ensuite in vivo la diversité fonctionnelle de la réponse des CINs dans une tâche de conditionnement pavlovien : nous enregistrerons leur activité chez des souris fixées à la tête afin de classer les CINs en fonction de l'hétérogénéité de leurs réponses aux stimuli comportementaux. Le marquage juxtacellulaire suivi d'une hybridation in situ post hoc chez ces souris permettra de déterminer si des groupes fonctionnels de CINs peuvent être identifiés par des gènes marqueurs spécifiques. Dans l'ensemble, cette proposition très ambitieuse améliorera de façon significative notre compréhension du rôle des CINs dans la dynamique et les comportements associés au réseau striatal.