Contrôle de la dégradation protéique aux synapses – COPRODS

La régulation de la protéostasie est essentielle pour la formation, la fonction et la plasticité des synapses, et des déficiences de sa régulation ont été associées à des troubles du développement du cerveau. La protéostasie implique la régulation de la synthèse, du trafic et de la dégradation des protéines. L'ubiquitination est une modification post-traductionnelle clé pour la régulation du trafic et de la dégradation des protéines. Dans les neurones, la dégradation des protéines doit être contrôlée en fonction de l'activité, de manière spécifique pour chaque synapse et chaque cible protéique pour assurer le bon fonctionnement du circuit et la plasticité. Une solution pour cette régulation fine consiste à utiliser des protéines adaptatrices capables de moduler les voies d'ubiquitination et de dégradation et dont l'activité et la localisation peuvent être régulées en réponse à l'activité neuronale. Cependant, l'identité de ces protéines adaptatrices et leur régulation dans les neurones restent largement inconnues.
Les objectifs du projet sont de 1) fournir une analyse complète du contrôle activité-dépendant de l'ubiquitination et de la dégradation des protéines au niveau des synapses, et de leur dépendance vis-à-vis des ubiquitines ligases de la famille NEDD4 et d'un adaptateur transmembranaire identifié par le consortium. 2) analyser le ciblage dépendant de l'activité de la machinerie de dégradation dans les épines dendritiques 3) explorer le contrôle potentiel par une signalisation extracellulaire de la machinerie d'ubiquitination et de dégradation au niveau des synapses.
Grâce à l'expertise complémentaire des trois équipes du consortium (Selimi, Letellier et Elegheert), une approche multidisciplinaire sera utilisée combinant la biochimie, l'analyse dynamique des protéines synaptiques et l'imagerie en super-résolution, les outils génétiques neurones-spécifiques et l'analyse fonctionnelle chez la souris.