Déchiffrer la nature moléculaire des organelles exocytaires présynaptiques distinctes des vésicules synaptiques – NonSVexo

La communication neuronale dans le cerveau nécessite une orchestration minutieuse d'événements de trafic complexes aux sites présynaptiques qui traduisent les signaux électriques en informations chimiques par l'exocytose des vésicules synaptiques et la libération de neurotransmetteurs, induites par le potentiel d'action. Cependant, les informations croissantes provenant de notre consortium et d'autres groupes indiquent que des organites alternatifs non définis, distincts des vésicules synaptiques, sont capables de détecter le tir présynaptique et subissent une exocytose induite par l'activité. Ces organites exocytiques présentent plusieurs caractéristiques clairement distinctes des vésicules synaptiques : ils utilisent des protéines SNARE alternatives, sont insensibles à la toxine tétanique, ne contiennent pas de transporteurs de neurotransmetteurs mais des protéines trans-synaptiques, présentent un pH interne plus élevé et leur exocytose dépendante du Ca2+ est faiblement couplée et retardée de manière stochastique. Bien que nous et d'autres ayons identifié certains cargos localisés spécifiquement à cet organite non défini, sa composition moléculaire et sa biogenèse restent mal comprises et donc leur fonction au présynapse reste obscure et débattue.

Ici, nous proposons un consortium qui tire parti de l'expérience en physiologie synaptique de Jaime de Juan-Sanz, chef de groupe à l'Institut du Cerveau de Paris (ICM, France), ainsi que de l'expérience dans l'utilisation de la protéomique pour étudier la signalisation cellulaire de Gunnar Dittmar, chef de groupe à l'Institut Luxembourgeois de Santé (LIH, Luxembourg). En combinant les technologies de marquage de proximité, la protéomique de pointe et la validation quantitative tant au niveau pré- que post-synaptique, nous définirons la composition moléculaire de ces organites au présynapse. Nous explorerons la fonctionnalité des synapses dans lesquelles de tels organites ne peuvent pas subir d'exocytose en combinant des outils génétiques et l'optophysiologie. Cette approche multidisciplinaire synergique aidera à définir la composition moléculaire des organites exocytiques présynaptiques non définis, permettant de comprendre leur nature et leur fonction.