Déficits immunitaires monogéniques responsables de la maladie de Kawasaki: des nouvelles approches génétiques et immunologiques – KDGenImmu

La maladie de Kawasaki (KD) est une maladie inflammatoire pédiatrique caractérisée par une vascularite aiguë des vaisseaux de taille moyenne. Au cours des 50 dernières années, de nombreuses études épidémiologiques, cliniques, pathologiques et immunologiques ont suggéré qu'un agent infectieux déclenchait l'activation d'une cascade immunologique qui était à l'origine de la maladie. Cependant, la physiopathologie du KD est restée énigmatique. Nous avons récemment identifié les premières causes monogéniques du syndrome inflammatoire multisystémique chez l'enfant (multisystem inflamatory syndrome in children, MIS-C), une forme de KD spécifiquement liée au SARS-CoV-2. Nous proposons maintenant de disséquer la physiopathologie du KD classique en testant une hypothèse monogénique. Nous allons recruter >500 patients KD, et en avons déjà recruté 136. Nous réaliserons la caractérisation virologique et immunologique, ainsi que le séquençage de l'exome entier (whole exome sequencing, WES) et/ou du génome entier (whole genome sequencing, WGS) de ces patients. Nous allons rechercher des déficits immunitaires monogéniques rares associés au KD par une approche génome entier sans a priori, en analysant les données WES et WGS au niveau de l’ensemble des patients, et en testant des modèles d'homogénéité et d'hétérogénéité génétiques et immunologiques. Pour tous les gènes candidats identifiés, nous effectuerons une caractérisation fonctionnelle approfondie au niveau moléculaire et cellulaire, afin de relier les mutations candidates aux mécanisme(s) moléculaire(s) et phénotype(s) cellulaire(s) responsables du KD. Ce projet nous permettra d’identifier les bases physiopathologiques du développement du KD. Les résultats de ce projet permettront également le diagnostic et le conseil génétique aux patients et à leurs familles, ainsi que le développement de nouvelles stratégies préventives et thérapeutiques pour le KD.