Le microbiote et l'amyloide beta dans la connectivité et les fonctions intestinales dans la maladie d'Alzheimer – MICROCONNECT

La maladie d'Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative la plus fréquente, touchant 1 million de personnes en France. Ce nombre devrait augmenter considérablement avec le vieillissement de la population. Le vieillissement est un risque majeur de développer la MA. L'étiologie et la physiopathologie de la MA restent à ce jour largement inconnues, avec l’implication du peptide Aß qui est principalement impliquées dans les altérations de la mémoire, mais des preuves émergentes ont dévoilé un rôle clé potentiel du microbiota intestinal.
De manière intéressante, certains patients atteints de MA manifestent des atteintes gastro-intestinales, des fois plusieurs décennies avant les atteintes de la mémoire. De manière intéressante, des patients ayant montré des atteintes gastriques chroniques comme la constipation ont plus de risques de développer la MA et manifesteraient des déficits cognitifs plus sévères. D’autre part, l'altération du comportement chez les patients atteints de MA s'accompagne d'une dysbiose du microbiote, qui est une altération des microbes tapissant la paroi intestinale, et chez un grand sous-ensemble de patients, de symptômes gastro-intestinaux. La dysbiose intestinale s’accompagne également d’une altération/réduction de métabolites bactériennes, notamment les acides gras à chaines courtes (AGCC). Cette réduction pourrait favoriser la production du peptide Aß. En effet, la réduction des AGCC a été raportée de manière consistante chez les patients Alzheimer et dans des modèles animaux. A l’inverse, la supplémentation en AGCC appelé butyrate réduit de manière significative la production du peptide Aß dans le cerveau et améliore la mémoire chez des souris modèles de la maladie d’Alzheimer. Tout ceci suggère que la dysbiose jouerait un rôle contributeur aux altérations de l’axe intestin-cerveau dans la maladie d’Alzheimer. Une relation causale possible entre la dysbiose intestinale, les symptômes comportementaux et gastro-intestinaux dans la MA a été essentiellement documentée dans des modèles animaux expérimentaux de la MA, mais les données cliniques sur l’humain restent élusives.
Notre projet abordera directement la question d'une relation causale entre la dysbiose et la pathologie Aß au niveau de l’axe intestin-cerveau d'une part, et l’identification de médiateurs d'origine bactérienne impliqués et de décrypter leurs mécanismes d'action, avec pour ambition de prévenir ou réduire les symptômes de l’intestin et du cerveau par un apport en métabolites bactériens altérés dans la maladie. Ce projet pourrait ouvrir la voie à des traitements innovants ciblant le microbiote intestinal ou des médiateurs moléculaires en aval.