Déchiffrer les mécanismes de la fibrose associée au lymphœdème secondaire : rôle de la lysyl oxidase dans le remodelage de la matrice extracellulaire – LYMPHEDEMATRIX

Le lymphœdème secondaire (LD) est une pathologie caractérisée par un drainage lymphatique altéré entraînant une accumulation de fluides, de tissu adipeux et de fibrose dans un membre. La fibrose est le principal facteur aggravant du LD, favorisant son évolution vers les stades irréversibles. La fibrose résulte de l'accumulation et du remodelage pathologique de la matrice extracellulaire (MEC), mais les acteurs moléculaires et les mécanismes soutenant cette fibrose sont mal connus. Nos données préliminaires montrent une surexpression de la lysyl oxydase (LOX), un régulateur clé du crosslinking du collagène (CCL), favorisant le remodelage de la MEC dans le LD. Afin d'identifier les populations cellulaires responsable de ce remodelage, nous utiliserons une approche de séquençage d'ARN sur cellule unique. Nos objectifs sont (i) d'identifier les sous-populations responsables du remodelage de la MEC, (ii) d'évaluer l'impact du LD sur leur transcriptome et (iii) de déterminer la localisation spatiale de ces sous-populations dans le tissu, en mettant particulièrement l'accent sur leur interaction avec la matrice de collagène et les vaisseaux lymphatiques. En plus de la fibrose, l'un des traits caractéristiques du lymphœdème est un réseau lymphatique anarchique et non fonctionnel. Les cellules endothéliales lymphatiques (CELs) sont directement en contact avec la MEC du tissu mais on ignore encore comment le remodelage de cette matrice en condition pathologique affecte les CELs. Nous examinerons donc comment le remodelage de l'ECM affecte l'intégrité et la fonction des CELs en utilisant à la fois un modèle in vivo et un modèle original en 3D de microvaisseaux lymphatiques.
En conclusion, notre travail vise à caractériser la fibrose associée au lymphœdème et en étudier les impacts sur les vaisseaux lymphatiques. Ce projet constitue ainsi la première étape vers le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à normaliser le microenvironnement lymphoedemateux.