Rôle de l'activité œstrogénique dans la régénération du muscle squelettique – ESTROMUS

Le muscle squelettique est un tissu plastique qui se régénère ad integrum après une blessure grâce au rôle clé des cellules satellites (CS) et à leurs interactions dynamiques avec leur niche (e.g., macrophages et cellules fibroblastiques). La régénération musculaire est plus efficace chez les femelles par rapport aux mâles et est atténuée en l'absence d'œstrogènes. Aussi, la régulation épigénétique, incluant l’histone déméthylase LSD1, un modulateur de l'activité transcriptionnelle des œstrogènes dans le contexte du cancer, impacte le devenir des CS au cours de la régénération. Une des causes de ce dimorphisme sexuel pourrait être la fluctuation des niveaux d'œstrogènes circulants au cours du cycle ovarien. A ce jour, les études conduites chez l’animal ont toujours utilisé des doses constantes et supraphysiologiques d’œstrogènes chez des souris dépourvues d’hormones ovariennes, limitant notre compréhension du rôle de la fluctuation de ces hormones dans la régénération musculaire. Aussi, les études chez l’Homme sont contradictoires, en raison de l’absence de contrôle du cycle menstruel (CM) et de l'utilisation de contraceptifs.
Ce projet ESTROMUS vise à i) déterminer comment l'activité œstrogénique impacte la régénération musculaire chez l’animal et chez l’Homme, ii) mettre en évidence les mécanismes cellulaires, moléculaires et épigénétiques sous-jacents.
Nous déterminerons comment l'activité cyclique œstrogénique régule les différents types cellulaires de la niche des CS et comment ils interagissent ensemble pour régénérer efficacement le tissu musculaire. Nous mettrons en évidence l'interaction complexe entre la signalisation œstrogénique et l'activité de LSD1, en nous concentrant sur la régulation des CS. En intégrant la réponse épigénétique et transcriptionnelle spécifique au sexe, nous avons pour objectif de mettre en évidence de nouveaux mécanismes biologiques impliqués dans le dimorphisme sexuel de la régénération musculaire.
Aussi, bien que le 17b-estradiol (E2) est la forme la plus active des œstrogènes, d'autres ligands (i.e., estriol (E3) et estretol (E4)) peuvent jouer un rôle dans la réparation des tissus. ESTROMUS devrait aller au-delà du rôle d’E2 sur la régénération musculaire en étudiant pour la première fois l'impact d’E3 et d’E4 sur l'homéostasie des muscles squelettiques, ces deux ligands étant actuellement utilisés à des fins thérapeutiques (contraception, traitement des symptômes de la ménopause…).
Enfin, grâce à un essai clinique en cours, nous évaluerons si et dans quelle mesure les fluctuations hormonales naturelles au cours du CM affectent la régénération musculaire chez l'Homme. Nous combinerons un contrôle rigoureux du CM chez des jeunes femmes sans traitements contraceptifs, avec un modèle standardisé de lésions musculaires et un suivi longitudinal de la fonction et de la structure musculaires et des niveaux d'hormones circulantes à l'aide de la chromatographie en phase gazeuse et de la spectrométrie de masse chez un cohorte d’hommes et de femmes.
Ce projet combine des techniques in vitro, ex vivo et in vivo parfaitement standardisées, avec des modèles de souris spécifiquement délétées pour LDS1 ou pour les récepteurs aux œstrogènes et un modèle humain de lésions musculaires. ESTROMUS nous place dans une position unique pour étudier le rôle de la signalisation oestrogénique dans la régénération musculaire chez l’animal et chez l’Homme. Ces éléments sont fondamentaux pour améliorer la gestion de la régénération musculaire chez les femmes en bonne santé, puis dans des conditions pathologiques associées à des dérégulations des œstrogènes (sarcopénie, hormonothérapie). La force de notre projet repose sur l'expertise complémentaire de trois partenaires, chacun ayant une expérience reconnue dans l'évaluation de la fonction musculaire chez l'animal et chez l'Homme et dans les analyses cellulaires, moléculaires et épigénétiques du muscle squelettique.