Implication de l'axe hypothalamique PPARa/FGF21/adiponectine dans la régulation de la neuroinflammation précoce induite par le régime hyperlipidique: Conséquences sur l’homéostasie glucidique. – EarlyInflamHyp

Le système nerveux central, et plus particulièrement l'hypothalamus médiobasal (MBH), joue un rôle crucial dans la régulation de la prise alimentaire et de la balance énergétique via l’intégration de signaux métaboliques véhiculés par la circulation sanguine. L'altération de cette boucle de régulation entre le MBH et la périphérie conduit à des désordres métaboliques majeurs qui contribuent au développement de l'obésité et à l’altération de l’homéostasie glucidique. Dans le contexte de l'obésité nutritionnelle, la consommation d'un régime riche en lipides (HFD) à court terme (ST-HFD) entraine une inflammation précoce de l'hypothalamus, qui précède le développement de l'obésité. Cette réponse inflammatoire s'accompagne d'une intolérance au glucose mais sans modifications des paramètres métaboliques périphériques suggérant l’implication de médiateurs endogènes produit dans le MBH en réponse au régime HFD. Les médiateurs et les mécanismes moléculaires sous tendant l’inflammation précoce de l’hypothalamus et l’intolérance au glucose associée, restent cependant largement inconnus. Récemment nous avons mis en évidence que l’inflammation du MBH induite le régime ST-HFD s’accompagne d’une augmentation de la production hypothalamique de FGF21, une hépatokine décrite pour ses propriétés anti-diabétogènes et anti-inflammatoires. Cette augmentation est observée dans les tanycytes et les neurones du MBH, et coïncide avec la surexpression du récepteur nucléaire PPARa, un important régulateur de l'expression du FGF21. Nos résultats préliminaires montrent également que la délétion du FGF21 dans le MBH, aggrave l’inflammation du MBH et l’intolérance au glucose induite par le régime ST-HFD. Par ailleurs, nous avons mis en évidence une production endogène dans le MBH de l’adiponectine, un médiateur clé de l’action du FGF21. Ces résultats révèlent l’existence, dans le MBH, d’une nouvelle voie de signalisation PPARa/FGF21/adiponectine qui serait cruciale dans l’orchestration de l’inflammation précoce du MBH. Ces résultats soulèvent également la question concernant l’implication à long-terme de cette voie de signalisation dans le développement de l’obésité et des désordres métaboliques associés. Dans ce contexte, Le projet EarlyInfalmHyp vise à: 1/ déterminer le rôle du FGF21 neuronal et tanycytaire dans la régulation précoce de l’inflammation hypothalamique et l’intolérance au glucose induites par le régime ST-HFD; 2/ déchiffrer les mécanismes moléculaires sous-tendant la régulation de l’expression du FGF21 hypothalamique et de démontrer la contribution de PPARa ; 3/ décrypter l’implication de la voie PPARa /FGF21/adiponectine hypothalamique dans le développement de l’inflammation du MBH est des désordres métaboliques induits par le régime HFD. Ce projet permettra une meilleure compréhension des mécanismes gouvernant l’inflammation précoce de l’hypothalamus dans l’obésité et pourrait définir de nouvelles cibles thérapeutique pour prévenir le développement et la progression de l’obésité et de ses complications.