Rôles biologiques et mécanismes contrôlant le maintien de l'homochiralité du protéome – CHIRALIFE

L'homochiralité est un principe fondamental de la vie. Les biomolécules se présentent sous une seule forme chirale, les acides aminés sous forme L dans les protéines et les sucres sous forme D dans l’ADN/ARN. Bien qu’il soit communément admis que les acides aminés D ne sont pas protéinogènes, des progrès récents ont démontré que des conditions de stress, et le vieillissement induisent spontanément des modifications post-traductionnelles chirales dans les protéines. Malgré son importance cruciale, les mécanismes contrôlant l’homochiralité sont inconnus, tout comme les conséquences biologiques de la perte d’homochiralité.
Nous avons montré, pour la première fois, un lien direct entre la présence d’acides aminés D et le dysfonctionnement des protéines in vivo, qui à son tour favorise un « syndrome d'hétérochiralité » progressif, allant de la perte d'homochiralité moléculaire à la résistance aux caspases, et enfin à une durée de vie plus courte associée à une susceptibilité accrue à développer des tumeurs.
L'objectif est de comprendre les mécanismes reliant l'hétérochiralité à ces conséquences biologiques, en utilisant de nouvelles approches interdisciplinaires. Nous allons à identifier les cibles des caspases hétérochirales qui lient l'activité altérée des caspases au syndrome d'hétérochiralité, ainsi que les points chauds à forte susceptibilité à l'épimérisation dans le protéome. Cela nous aidera à identifier de nouveaux processus cellulaires affectés par l'hétérochiralité. Notre dernier objectif combine des outils de détection chirales spécifiques et un crible génétique pour identifier de nouveaux gènes essentiels à la maintenance de l’homochiralité.
Notre approche intégrative fournira de nouvelles informations sur la façon dont l'homochiralité est maintenue dans les organismes vivants et quels sont les conséquences physiopathologiques de sa perte.