Les canaux calciques de type L Cav1.3 : une cible pour controler les arythmies ventriculaires liées à l'insuffisance cardiaque – CANTATA

Les arythmies ventriculaires (AVs) sont un problème majeur dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque (IC), car elles entraînent une surmortalité chez les patients. Les mécanismes responsables sont mal compris, ce qui entrave le développement d’une stratégie thérapeutique spécifique. Un mécanisme important des AVs dans l’IC est l’automatisme ectopique. Les canaux ioniques sont les éléments fondamentaux qui déterminent l’activité électrique cardiaque et donc les arythmies, représentant le produit final des altérations des canaux ioniques. En fait, la plupart des AVs fatales dans l’IC expérimentale sont initiées par des mécanismes non entrants qui résultent d’une automaticité ventriculaire anormale ou d’activité déclenchées, dans lesquelles le ralentissement de la repolarisation et des altérations des flux Ca2+ sont primordiaux. Le cœur exprime deux isoformes de canaux Ca2+ de type L, Cav1.2 et Cav1.3. Le Cav1.2 couple l’excitation à la contraction dans le ventricule, alors que le Cav1.3 confère l’automaticité au noeud sinoatrial mais n’est pas exprimé dans le ventricule adulte sain. Toutefois, des évidences obtenues par notre consortium montrent que Cav1.3 est ré exprimé dans les ventricules humains défaillants, rapellant la réactivation de l’expression des gènes fœtaux du ventricule au cours de l’IC. De plus, nos résultats préliminaires montrent que l’inhibition sélective de Cav1.3 prévient les AVs dans un modèle murin d’IC. Ainsi, nous émettons l’hypothèse que Cav1.3 pourrait être un candidat dans la génération de AVs dans l’IC. Au travers d’approches interdisciplinaires, de la molécule à l’organisme, et en partageant les modèles, les deux équipes partenaires internationalement reconnus, menant des recherches synergiques de pointe dans le domaine de la fonction des canaux ioniques cardiaques et de l’arythmie, propose un projet preuve de concept pour valider ce nouveau rôle de Cav1.3 dans l’IC et pour montrer que l’inhibition pharmacologique ou moléculaire de Cav1.3 dans l’IC empêche les AVs. Nous explorerons l’expression de Cav1.3 dans des cœurs humains atteints de différentes formes d’IC, en tenant compte du sexe des patients. Nous étudierons l’expression spatio-temporelle de Cav1.3 et Cav1.2 dans différents modèles expérimentaux d’IC et tenterons d’établir une corrélation entre ces données et l’apparition, la durée des AVs, en fonction de la pathologie et du genre, à la fois in vivo par l’exploration endocardique du rythme cardiaque et ex vivo sur cœurs isolés perfusés. Sur un modèle d’IC chez des souris dans lesquelles Cav1.2 a été rendu insensible aux dihydropyridines (permettant l’inhibition sélective de Cav1.3), nous étudierons la capacité de l’inhibition pharmacologique de Cav1.3 à supprimer les AVs in et ex vivo. Nous étudierons également les mécanismes cellulaires et l’impact de la régulation dépendante de l’AMPc-PKA de Cav1.3 et Cav1.2 dans ce processus. Nous invaliderons l’expression de Cav1.3 dans les cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes humaines (hiPSC-CM) et dans le modèle murin en utilisant le vecteur AAV9. Dans ces modèles humains et murins, nous étudierons les altérations de l’excitabilité des myocytes et de la dynamique intracellulaire de Ca2+, nous identifierons les partenaires régulateurs de Cav1.3 et testerons la capacité de l’invalidation de Cav1.3 à prévenir les AVs. L’objectif global de ce projet est de définir le rôle physiopathologique de l’expression de novo de Cav1.3 dans l’IC. Les données fondamentales générées pourront être utilisées pour développer de nouveaux médicaments anti-arythmiques basés sur l’inhibition de Cav1.3. En outre, notre projet fournira une preuve de concept pour développer une thérapie génique dirigée afin de prévenir l’expression ventriculaire de Cav1.3. En résumé, le programme CANTATA établira un nouveau concept dans l’IC, qui pourrait aider à traiter l’un des plus grands fardeaux pour la santé dans les sociétés modernes, les AVs.