Comprendre et cibler le système cholinergique pour traiter l'arthrose – CholinOA

L'arthrose, maladie articulaire la plus fréquente, demeure sans traitement étiologique. Dans l'arthrose, une inflammation de bas grade contribue à la douleur et aux lésions articulaires. Le système cholinergique représente les voies moléculaires impliquant l'acétylcholine (Ach) dans les cellules neuronales et non neuronales. Le nerf vague, appartenant à ce système, induit une réponse anti-inflammatoire par l'intermédiaire du récepteur nicotinique alpha 7 de l'acétylcholine (a7-nAChR), et des stratégies thérapeutiques utilisant la stimulation électrique du nerf vague (VNS) sont en cours de développement dans les maladies inflammatoires. Dans une étude pilote, nous avons constaté que la VNS réduisait la douleur chez les patients ayant une arthrose digitale (AD). Nous disposons de résultats préliminaires de notre essai contrôlé randomisé ESTIVAL comparant la VNS à la stimulation factice, suggérant une efficacité de la VNS chez les patients souffrant d’AD. Au-delà des nerfs, le système cholinergique est également responsable d'une réponse anti-inflammatoire articulaire, car nous avons montré que les chondrocytes expriment l'a7-nAChR et réagissent à l'Ach. Nous avons également rapporté que les souris KO complet Chrna7 (gène de a7-nAChR) développent une arthrose du genou plus sévère dans 2 modèles murins d'arthrose.
Nous émettons l'hypothèse que i) le système cholinergique module la sévérité de l'arthrose par l'intermédiaire du nerf vague et/ou du système cholinergique chondrocytaire et ii) l’amplification du système cholinergique via la stimulation du nerf vague peut limiter la sévérité de l’arthrose.
Nous prévoyons d’étudier les rôles respectifs du nerf vague et de la signalisation cholinergique chondrocytaire et d'étudier l'effet et le mécanisme d'action de la VNS dans l'arthrose.
Dans le Working Package (WP) 1, nous supprimerons le système cholinergique neuronal en étudiant l'effet de la vagotomie sur deux modèles murins d'arthrose (modèle post-traumatique (DMM) faiblement inflammatoire ou modèle d'injection intra-articulaire de collagénase (CIOA) plus inflammatoire). Des évaluations complètes seront réalisées (score OARSI, synovite, douleur, ARN du cartilage et du ganglions spinaux rachidiens, marqueurs cholinergiques et inflammatoires sériques). Nous testerons ensuite l'effet de la VNS dans le modèle le plus sensible à la vagotomie en utilisant les mêmes mesures.
Dans le WP2, nous décrypterons le rôle du système cholinergique non-neuronal chondrocytaire en supprimant successivement 2 acteurs moléculaires critiques de ce système, à savoir l'a7-nAChR, qui médiatise le signal anti-inflammatoire de l'Ach, et l'acétylcholine estérase (AchE), une enzyme clé de dégradation de l'Ach. Nous utiliserons un virus a7-nAChR ou AchE knockdown spécifique aux chondrocytes dans deux modèles murins d'arthrose (DMM et CIOA). Nous nous attendons à ce que les lésions du cartilage soient exacerbées par le knock-out de l'a7-nAChR spécifique des chondrocytes, mais atténuées par le knock-out de l'AchE.
Le WP3 disséquera le lien entre les systèmes cholinergiques neuronaux et non neuronaux dans l'arthrose expérimentale en effectuant une VNS dans le cartilage spécifique du knock-out de l'a7-nAChR ou de l'AchE afin de déterminer la contribution des composants cholinergiques non neuronaux locaux dans l'effet bénéfique de la VNS dans l'arthrose expérimentale.
Le WP4 utilisera l'essai randomisé contrôlé ESTIVAL (NCT04520516) de VNS versus stimulation factice chez des patients souffrant d’AD, pour étudier le tonus vagal (fréquence cardiaque) et des biomarqueurs sériques (HMGB1, activité AchE) avant et après la VNS ou sham afin d'évaluer leurs changements après la VNS et leur valeur prédictive de la réponse clinique à la VNS.
Ce projet permettra de déterminer si les systèmes cholinergiques neuronaux et chondrocytaires sont interconnectés et impliqués dans la physiopathologie de l'arthrose et si la VNS pourrait être un nouveau traitement et par quels mécanismes.