Rôle des peptides antimicrobiens du cerveau dans la neuroinflammation et les fonctions cognitives – BRAINAMP

Les maladies neurodégénératives se caractérisent principalement par une perte de fonction des neurones et sont associées à la neuroinflammation et au vieillissement. Bien qu’il existe plusieurs médicaments pour gérer les troubles neurodégénératifs, la grande majorité d’entre eux ne soulagent que les symptômes associés. Ce manque de thérapies spécifiques est principalement dû aux effets restrictifs de la barrière hémato-encéphalique, qui maintient les substances étrangères hors du cerveau. Les peptides antimicrobiens (AMPs) sont des molécules du système immunitaire inné connues pour leurs fonctions anti-infectieuses, immunomodulatrices et physiologiques ; ils ont été identifiés dans le cerveau dans un contexte infectieux mais leur rôle en contexte stérile reste mal défini. Notre projet vise à définir le rôle de deux AMPs exprimés dans le cerveau, la cathélicidine (CRAMP) et l'inhibiteur sécrétoire de la protéase leucocytaire (SLPI), comme molécule clé régulant la neuroinflammation et les fonctions cognitives. Nos données préliminaires chez la souris montrent que CRAMP et SLPI sont exprimés dans plusieurs cellules résidentes du cerveau et particulièrement dans les neurones de l'hippocampe et que un déficit en CRAMP induit une neuroinflammation et des défauts cognitifs. Sur la base de ces observations, nous visons à caractériser l'expression spatio-temporelle de CRAMP et SLPI dans le cerveau et les voies régulant leur expression avec un focus particulier sur les métabolites dérivés du microbiote intestinal connus pour induire l'expression des AMPs. Nous souhaitons déterminer le mode d'action de ces AMPs régissant l'interaction entre les cellules cérébrales et démontrer le potentiel thérapeutique de la modulation des AMPs sur la neuroinflammation et le déclin cognitif associé à l'âge. Notre projet améliorera notre compréhension de la fonction cérébrale et permettra d’élaborer de futures approches thérapeutiques innovantes contre les maladies neurodégénératives.