Les fibroblasts portaux: nouvelle cible pour limiter la fibrose hépatique – PORTAL

Les maladies biliaires sont caractérisées par le développement d'une fibrose qui apparait suite à l'activation des fibroblastes portaux (FPs). Dans la cholangite sclérosante primitive (CSP), une maladie biliaire fréquemment associée à une maladie chronique inflammatoire de l’intestin, l'implication spécifique, les signaux moléculaires et les mécanismes d’activation des FPs sont encore largement inconnus. Pour répondre à ces questions, nous utiliserons des souris exprimant la protéine fluorescente Tomato sous le contrôle du promoteur de Gli1, un marqueur d’une sous-population de FPs capables de s’activer en cellules fibrogéniques. Tout d'abord, les fibroblastes portaux FPs Tomato+ seront suivis in vivo dans des modèles murins de fibrose biliaire. Des expériences de déplétion cellulaire seront également menées pour évaluer l'impact spécifique des FPs sur la fibrose biliaire. Ensuite, nous analyserons le transcriptome des cellules Gli1+ et Gli- dans le foie de souris témoins et avec fibrose biliaire afin d'identifier les marqueurs des FPs activés dérivant des cellules Gli1+. Les marqueurs identifiés seront explorés sur des échantillons de foie de patients atteints de CSP afin d'évaluer leur potentielle valeur prédictive sur la progression et la gravité de la maladie hépatique. Enfin, nous identifierons les signaux moléculaires provenant de l'intestin qui modulent l’activation des FPs. Les corrélations entre l'inflammation intestinale, les niveaux de FPs et les signaux moléculaires provenant de l'intestin seront étudiés chez les patients atteints de CSP. À l'issue de ce projet, nous serons en mesure d'établir l'implication spécifique des FPs dérivant des cellules Gli1+ dans la fibrose biliaire. Ce projet de recherche pourrait également permettre de répondre à un besoin médical important dans la CSP en développant de nouvelles thérapies pour limiter la fibrose hépatique.