Modélisation du diabète néonatal transitoire – TNDModelling

Le diabète néonatal transitoire (TNDM) est une maladie génétique rare qui affecte environ 1 naissance sur 200.000. Elle est due à un défaut développemental et/ou fonctionnel des cellules ß pancréatiques. Chez 75% des patients, elle résulte de la surexpression de ZAC1, un gène soumis à empreinte génomique parentale localisé en 6q24. Afin de modéliser cette pathologie, nous avons généré des cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSCs) présentant les mêmes défauts cytogénétiques que ceux observés chez certains patients. Nous avons différencié ces cellules en progéniteurs pancréatiques (PPs) et avons montré un défaut de la spécification de ces cellules. Nous avons également généré des cellules ß pancréatiques dont nous caractériserons la fonctionnalité : contenu en insuline, sécrétion en réponse au glucose, dynamique calcique, métabolisme glucidique. Comme dans les progéniteurs, nous identifierons les gènes et les processus biologiques dérégulés par des approches pan-génomiques. Afin de tester l’effet de l’expression bi-allélique de ZAC1 dans des cellules plus matures, nous transduirons des ilots pancréatiques humains avec un système permettant la déméthylation ciblée du promoteur de ZAC1 et nous caractériserons leurs fonctions. Nous utiliserons le modèle cellulaire dérivé d’hiPSCs pour évaluer la capacité de petites molécules à améliorer la maturation des cellules ß et à normaliser la sécrétion d'insuline. Ce projet permettra de préciser l'étiologie du TNDM et produira des outils utilisables pour sa thérapie.