Rôle de telomere capping protein TRF2 dans le veillissement neuronal et cognitif – TeloMemory

*Contexte:
Le vieillissement s'accompagne d’une altération progressive de nos fonctions physiologiques, entraînant une baisse des performances de l'organisme et un risque accru de développer un large spectre de maladies. Le vieillissement cérébral se caractérise, en particulier, par un déclin de l’homéostasie neuronale et des fonctions cognitives. L'hippocampe (HpC) est l'une des régions du cerveau les plus touchées par le vieillissement, entraînant une altération des fonctions mnésiques. Avec l'accroissement de l'espérance de vie, le nombre de personnes touchées par un déclin de la mémoire liée à l'âge est inexorablement appelé à augmenter. Une meilleure compréhension de la façon dont notre cerveau vieillit et des mécanismes cellulaires impliqués est une question cruciale, représentant un enjeu majeur de santé publique.

*Objectifs:
Des travaux récents suggèrent que les télomères et les protéines associées pourraient également agir sur le vieillissement des cellules post-mitotiques, telles que les neurones. En accord avec cette notion, les résultats préliminaires générés par notre consortium, montrent le rôle clé de TRF2, une protéine essentielle à la protection des télomères, dans le contrôle des fonctions mnésiques et du vieillissement cérébral. En combinant l'expertise de 3 équipes expertes de le domaine de la neuro-cognition et du vieillissement cérébral (P1), des fonctions cellulaires et physiologiques des télomères et protéines associées (P2), et du transport et plasticité axonal (P3), nous proposons d'adresser 3 questions majeures:

WP1) Caractériser l'impact de l'altération de TRF2 sur les neurones HpC et les fonctions cognitives : i) À l'aide de dispositifs microfluidiques, nous étudierons de manière spatio-temporelle le rôle de TRF2 dans le trafic vésiculaire au sein des neurones. ii) Nous déterminerons l'impact de TRF2 sur le maintien des circuits neuronaux HpC, des fonctions synaptiques et de l'activité. iii) Nous définirons les cellulaires et moléculaires régulées par TRF2 dans les neurones de l’HpC. Ce WP permettra une meilleure compréhension des fonctions TRF2 dans les neurones et le contrôle des fonctions cognitives.

WP2) Déchiffrer le mode d'action précis de TRF2 au sein des neurones HpC: i) Nous déterminerons quel domaine TRF2 est impliqué dans la fonction neuronale et la mémoire HpC. ii) Nous déterminerons si l’action de TRF2 sur les neurones et les fonctions cognitive sont associés aux fonctions de protection des télomères et/ou des dommages à l'ADN extra-télomérique de cette protéine. Ce WP déchiffrera quelle fonction exacte de TRF2 est impliquée dans les fonctions neuronales et si son altération est liée au déclin cognitif avec l'âge.

WP3) Étudier le potentiel thérapeutique de TRF2 dans le déclin cognitif lié à l'âge: Nous allons i) cribler une banque de composés chimiques pouvant moduler TRF2 et tester leur impact sur les fonctions neuronales neuronal, ii) ainsi que leur potentiel thérapeutique sur le déclin des fonctions cognitives. L'objectif de ce WP est translationnel, explorant des nouvelles stratégies basées sur la modulation de TRF2 pour améliorer le déclin de nos fonctions mnésiques avec à l'âge.

*Innovation:
Le projet proposé a le potentiel d'ouvrir un nouveau champ d’exploration sur le rôle des télomères et de ces molécules de protections (i.e TRF2) dans le système nerveux central et le vieillissement des cellules post-mitotiques, mais aussi et surtout, pourrait conduire au développement de nouvelles approches thérapeutiques pour traiter les troubles mnésiques liés à l'âge.