Décrypter le rôle des granules de stress dans la stéatohépatite non alcoolique – LiverStress

Les granules de stress (GS) représentent des compartiments cellulaires cytoplasmiques qui se forment dans des conditions environnementales délétères (e.g., stress oxydant, hypoxie) et où les ARNm sont protégés de la dégradation et leur traduction est inhibée. Ainsi, les GS sont des régulateurs clés de l’expression génique dans un environnement hostile et leur assemblage est considéré comme un mécanisme de survie cellulaire. Bien que les mécanismes impliqués dans la formation des GS n’aient pas encore été complètement élucidés, plusieurs protéines de liaison à l’ARNm indispensables à leur formation ont été identifiés (i.e., TIA1, G3BP1, UBAP2L). Tandis que l’altération de l’expression de ces protéines et/ou de la formation des GS ait été associée au développement de cancers, leur implication dans la plupart des maladies chroniques reste à démontrer.
Les hépatopathies stéatosiques associées à l’obésité et au diabète (Metabolic dysfunction associated Steatotic Liver Disease: MASLD), se caractérisent par des altérations hépatiques allant de la stéatose vers la stéatohépatite (Metabolic dysfunction associated, MASH), la fibrose et enfin la cirrhose qui est une cause de mortalité et un facteur de risque majeur pour la carcinogenèse hépatique. Avec la prévalence élevée de l’obésité et du diabète au niveau mondial, une augmentation importante de l’incidence de ces maladies est attendue dans le futur. Malheureusement peu d’options thérapeutiques efficaces sont actuellement disponibles. Dans les premières étapes du MASLD, les cellules hépatiques sont continuellement exposées à des conditions délétères, comme le stress oxydant ou encore la lipotoxicité. Avec le temps, cet environnement peut causer la mort des hépatocytes et ainsi induire l’activation des cellules hépatiques stellaires et la fibrose hépatique. Comprendre les mécanismes précoces d’adaptation et de survie des cellules hépatiques dans ces conditions hostiles représente un enjeu important pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques efficaces.
Nos travaux précédents ont suggéré que TIA1, une protéine essentielle à la formation des GS, joue un rôle important dans la MASH et le carcinome hépatocellulaire (CHC). La diminution de TIA1 empêche l’assemblage des GS dans les cellules hépatiques et aggrave le développement de la MASH et du CHC in vivo. Nos résultats préliminaires suggèrent que le stress oxydant et du réticulum endoplasmique déclenchent la formation des GS dans les hépatocytes. Par ailleurs, l’expression des protéines requises pour la formation des GS, est fortement diminuée chez les patients atteints de MASH. Ces données suggèrent que le développement de la MASH et de la fibrose hépatique est associé à un défaut d’assemblage des GS. Dans ce projet, notre objectif visera à comprendre le rôle des GS dans la physiologie hépatique mais aussi à évaluer le potentiel thérapeutique de leur ciblage dans la MASH. Afin d’atteindre ces objectifs, nous combinerons des approches bioinformatiques (e.g., méta-analyse) avec l’analyse d’échantillons hépatiques de patients (MASLD, MASH, cirrhose), de modèles murins de MASLD et de MASH et de cellules hépatiques soumises à différents stress (lipotoxicity, stress oxydant, hypoxie). Le rôle des GS dans la MASH sera étudiée par des approches de gain/perte de fonctions dans des cellules hépatiques primaires et des lignées hépatiques mais aussi dans des modèles in vivo (western diet). Afin de caractériser le contenu des GS, potentiellement impliqué dans la MASH, les GS seront purifiés et analysés par des approches de transcriptomiques et de protéomiques. Enfin, une approche de profilage des polysomes sera utilisée pour déterminer l’impact de la modulation de l’expression des protéines associées aux GS dans la traduction des ARNm.
Le projet LiverStress permettra de mieux comprendre le développement de la MASH et de la fibrose hépatique mais pourrait aussi mettre en évidence de nouveaux biomarqueurs et/ou cibles thérapeutiques.