Rôle d'une voie de signalisation calcique dépendante du NAADP et de SERCA3 dans la physiologie du système vasculaire – CaNvas

La réponse inflammatoire incontrôlée est une pathologie multi-organes, qui, comme observé lors de la pandémie de la COVID, entraîne des perturbations de l'hémostase, de la fonction vasculaire et/ou cardiaque. Ces réponses inflammatoires sont associées à une dérégulation du signal calcique impliquant des réserves intracellulaires de calcium qui sont remplies par des pompes à Ca2+ de type SERCA. Nous avons récemment montré qu'une nouvelle voie de signalisation impliquant la mobilisation par le NAADP (Nicotinic Acid Adenine Dinucleotide Phosphate) du Ca2+ des réserves remplies par SERCA3, était nécessaire pour l'activation complète des plaquettes. Cette signalisation semble être partiellement conservée dans l'environnement cardiovasculaire, car nous avons identifié un rôle pour SERCA3, le NAADP ou la cible du NAADP, les two-pore Channel (TPC), dans les plaquettes, les cellules musculaires lisses vasculaires, les cellules endothéliales ou les cardiomyocytes. Nos données préliminaires suggèrent que cette voie de signalisation joue un rôle clé dans la physiologie vasculaire et cardiaque pouvant offrir une nouvelle approche thérapeutique multi-cibles.
L'objectif du projet CaNvas est de caractériser les composants moléculaires clés de la voie NAADP/SERCA3 déclenchant son activation et d'étudier leur impact sur la régulation du système vasculaire (hémostase, contraction des cellules musculaires lisses vasculaires, perméabilité endothéliale, fonction cardiaque). Nous nous concentrerons principalement sur deux points critiques de cette voie qui sont conservés dans toutes les cellules : les canaux TPC et les enzymes produisant le NAADP (CD38 et SARM1). Cette proposition s'appuie sur l'expertise des différents partenaires, qui collaborent déjà et ont produit les résultats préliminaires. Les animaux déficients pour les protéines ciblées sont déjà hébergés dans nos installations et des procédures de modélisation de l'inflammation sont couramment réalisées dans nos laboratoires.