Homéostasie de la membrane plasmique et maladies rénales chroniques: réponse cellulaire en fonction de l’intensité du flux urinaire. – SPLASH

Les forces de cisaillement générées par l'écoulement physiologique du flux urinaire est un régulateur important de la fonction rénale. Cependant, ces forces mécaniques sont accrues (écoulement pathologique) dans les maladies rénales chroniques (MRC), affectant près de 3 million de personnes en France. Malgré de récents progrès dans notre compréhension du role de ces forces dans les cellules rénales, les mécanismes cellulaires et moléculaires nécessaires pour les protéger du stress induit par le flux urinaire physiologique et pathologique sont actuellement inconnus. La membrane plasmique est le premier senseur physique des forces de cisaillement et le flux urinaire physiologique aide à maintenir l'intégrité de la membrane plasmique des cellules tubulaires rénales. Cependant, ces forces mécaniques peuvent également endommager la composition lipidique de la membrane plasmique, affectant ainsi sa tension et son intégrité. De plus, le cil primaire, une protrusion spécialisée de la membrane plasmique, est un atout important pour les cellules rénales afin de détecter les variations de flux urinaire au niveau de leur surface apicale. En effet, en conditions physiologiques, le cil primaire soutient l'adaptation métabolique des cellules rénales par l'activation de l'autophagie. Cependant, nous avons récemment découvert qu’une simulation des MRC in vitro (augmentation de l'intensité du flux simulant les MRC) inhibait l'activation de l'autophagie dépendante du cil primaire. Nous avons émis l'hypothèse que l'amplification des dommages physiques à la surface apicale des cellules épithéliales rénales pourrait perturber l'homéostasie de ces dernières. L'objectif du projet SPLASH est d'étudier comment l'écoulement physiologique et pathologique affecte l'intégrité de la membrane plasmique et du cil primaire dans les cellules épithéliales rénales, afin de mieux comprendre les événements précoces conduisant à la progression des MRC. Nous étudierons également les mécanismes régulant l'homéostasie de la membrane plasmique et du cil primaire, qui pourraient entraîner la libération de composants et de vésicules dans le milieu extracellulaire, transportant des signaux spécifiques vers des parties distales du néphron et contribuant potentiellement à la progression des MRC. Nous pensons que la caractérisation de la signature sécrétoire des cellules rénales soumises à un écoulement physiologique et pathologique nous aidera à identifier de nouveaux candidats biomarqueurs pour la détection précoce des MRC. Ainsi, le projet SPLASH, en améliorant notre compréhension des mécanismes régulant le maintien de l'homéostasie de la membrane plasmique et du cil primaire, proposera de nouvelles voies pour le diagnostic des MRC et déterminera leurs implications dans la progression des MRC.