Rôle du facteur de transcription circadien KLF10 dans le muscle squelettique – MyoClock

La coordination temporelle par l'horloge circadienne des rythmes alimentation/jeûne, activité/repos et éveil/sommeil avec le cycle jour/nuit est un processus important de notre physiologie. La perturbation ou la désynchronisation circadienne est néfaste pour la santé. Le muscle squelettique, en tant qu'organe clé de la motricité, joue un rôle central dans l'homéostasie métabolique systémique et de nombreux aspects de sa physiologie ont des rythmes circadiens. Ce lien suggère que la chronomodulation pourrait être utilisée pour maximiser les bénéfices bien établis de l'exercice sur la santé métabolique. Cependant les mécanismes reliant physiologie musculaire, temps circadien et métabolisme restent encore mal compris. Nous avons précédemment identifié le Krüppel Factor 10 (KLF10) comme un régulateur transcriptionnel circadien du métabolisme énergétique hépatique et nos données préliminaires suggèrent un rôle similaire dans le muscle squelettique. Le gène Klf10 est notamment fortement induit par les concentrations de glucose élevées et l'exercice physique aérobie aigu dans le muscle squelettique. Les muscles de souris avec une invalidation systémique de Klf10 présentent une altération de l’ultrastructure des fibres, du comportement biomécanique et du métabolisme. Dans un modèle invalidé spécifiquement dans le muscle squelettique (skmKO) récemment développé, nous observons une altération des propriétés biomécaniques du muscle et de ses fibres et une dérégulation de l’expression des gènes de la myogenèse, du métabolisme mitochondrial, de la matrice extracellulaire et de la réponse immunitaire. Notre hypothèse est que Klf10 serait un lien moléculaire important entre le métabolisme énergétique, la capacité physique des muscles et la rythmicité circadienne. Nous utiliserons le modèle skmKO avec une approche multidisciplinaire pour (i) définir le rôle de KLF10 dans le métabolisme, la biomécanique et la physiologie circadienne du muscle squelettique ainsi que dans l’homéostasie métabolique systémique, (ii) comprendre comment il régule l'absorption et la signalisation du glucose, et (iii) analyser son impact sur l’adaptation métabolique à l’exercice et dans le renforcement des rythmes circadiens par l’activité physique quotidienne. L'importance de l'horloge circadienne, bien qu'unanimement reconnue, reste peu ou pas prise en compte, notamment dans la pratique médicale. Ce projet fournira des informations précieuses sur une famille émergente de régulateurs circadiens et métaboliques afin de mieux exploiter le lien entre le rythme circadien et la physiologie de l'exercice dans une perspective préventive et thérapeutique.