NAD hydrolases à domaine HET dans la mort cellulaire régulée chez les mycètes – HETNA

Dans tout le vivant existent des mécanismes d’autodestruction active de cellules anormales ou infectées. Certains de ces mécanismes de mort cellulaire régulée (MCR) sont partagés par les plantes, animaux et bactéries. L’étude comparée des mécanismes de MCR revêt un intérêt fondamental pour retracer leur évolution mais aussi plus appliqué pour tenter de manipuler la MCR chez des pathogènes. Nous nous intéressons aux voies de MCR chez les mycètes, une branche eucaryote riche de 6 millions d’espèces. Chez les mycètes, une réaction de MCR se produit lorsque des cellules d’individus génétiquement différents fusionnent. Ce processus est contrôlé par des gènes d’incompatibilité, polymorphes entre individus. Plusieurs gènes d’incompatibilité codent des protéines présentant un domaine (spécifique des mycètes) appelé HET qui agit comme effecteur de mort. Chez Podospora, la MCR contrôlée par les domaines HET requière des protéines appelées MOD qui présentent une hélice transmembranaire N-terminale. Nous avons établi que les domaines HET ont une homologie lointaine avec les domaines TIR impliqués dans le contrôle de la MCR immunitaire chez les plantes, animaux et bactéries. Les TIR sont des NAD hydrolases qui produisent des seconds messagers nucléotidiques qui activent des protéines effectrices de mort, en aval. Nos résultats préliminaires montrent que les domaines HET ont une activité NADase in vitro et que le déclenchement de la mort in vivo dépend de cette activité. Nous proposons ainsi que les domaines HET seraient la version fongique des TIR et qu’ils produisent un second messager nucléotidique capable d’activer les protéines MOD qui induiraient la mort par perturbation de membranes. Nous nous proposons d’identifier chimiquement le second messager produit des domaines HET et le mécanisme par lequel celui-ci induirait l’activation des protéines effectrices MOD. Nous voulons aussi généraliser cette étude à d’autres espèces en particulier pathogènes de l'homme et de plantes.