Délimiter les trajectoires myogéniques dans le développement et la maladie. – MyoTrajectories

Le programme myogénique des cellules souches du muscle squelettique a fait l'objet d'études intensives depuis plus de 30 ans. L'histologie, la morphométrie et, plus récemment, la transcriptomique ont été utilisées pour définir les transitions des myoblastes en prolifération via les myocytes fusionnants jusqu’aux myofibres contractiles. Cependant, des méthodologies récentes suggèrent l’existence de nouveaux états transitoires au cours de la myogenèse normale et pathologique. Dans ce projet, nous nous concentrons sur deux aspects principaux de la myogenèse : (i) les étapes de fusion des progéniteurs mononucléés pour former des syncytia multinucléés, et (ii) les différents états de quiescence oscillants entre les cellules souches dormantes, pré-activées, et retournant à la niche. Nous proposons d'étudier ces aspects critiques de la myogenèse dans différents contextes : au cours du développement postnatal normal, dans des cellules souches musculaires activées (en réponse à une blessure ou par ablation ciblée de gènes), ainsi que dans des modèles murins de deux maladies du muscle squelettique : La dystrophie musculaire de Duchenne et la dystrophie musculaire liée à la LAMA2. Dans les deux maladies, le muscle subit des cycles de dégénérescence-régénération et les cellules souches dystrophiques présentent une quiescence perturbée. En outre, une fusion déséquilibrée provoque l’apparition de myofibres fendues a des stades avancés. Nous combinerons la génétique conditionnelle, des analyses en cellule et noyau uniques et des outils bioinformatiques de pointe pour étudier systématiquement les états myogéniques transitoires, dans la croissance et la régénération musculaire normale et pathologique. En comparant les trajectoires des cellules souches musculaires dans les tissus normaux et mutants, nous révélerons des états cellulaires précédemment non identifiés, et obtiendrons de nouvelles connaissances sur les mécanismes fondamentaux impliqués dans les myopathies.