Découvrir le rôle de la régulation épigénétique orchestrée par les R-loops dans la plasticité cellulaire en réponse aux thérapies anticancéreuses – R-EpiPlasT

La plasticité cellulaire, c'est-à-dire la capacité des cellules à modifier leur phénotype, est régulée au niveau transcriptionnel et épigénétique et joue un rôle crucial dans l'adaptation et la résistance des cellules cancéreuses aux thérapies. En reprogrammant leur transcriptome et leur épigénome, les cellules tumorales peuvent s'adapter à la pression thérapeutique en entrant dans un état de pseudo-dormance "tolérant aux traitements" (DTC pour "drug-tolerant cells"). Au cours du temps, certaines DTC peuvent acquérir des résistances génétiques et non génétiques, entraînant une rechute de la tumeur. Cependant, les mécanismes moléculaires sous-jacents aux modifications transcriptionnelles et épigénétiques responsables de la plasticité cellulaire dans la réponse adaptative aux traitements restent peu compris. Les R-loops, des structures d'acides nucléiques composées d'un hybride ARN/ADN et d'un ADN simple brin, émergent en tant que régulateurs transcriptionnels et épigénétiques capables de participer à l'identité cellulaire. Ce projet vise à explorer le rôle des R-loops dans la plasticité cellulaire en réponse aux thérapies anticancéreuses, conduisant à la résistance aux traitements. Pour ce faire, nous utiliserons les inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR dans des lignées cellulaires EGFR mutées du cancer du poumon comme modèle bien établi de réponse adaptative aux thérapies. Dans ce contexte, nous identifierons les modifications transcriptionnelles et épigénétiques dépendantes des R-loops, les mécanismes moléculaires par lesquels les R-loops entrainent ces modifications, et comment ceux-ci se traduisent en plasticité phénotypique, au niveau de la cellule unique et à l'échelle du génome. Répondre à ces questions fera progresser notre compréhension des mécanismes de la plasticité cellulaire dans la réponse adaptative aux traitements anticancéreux, ouvrant ainsi la voie au développement de stratégies thérapeutiques visant à prévenir la rechute tumorale.